ЛЕЧЕНИЕ ГЕРПЕСВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ У ДЕТЕЙ
ЧАСТЬ ІІ
Лечение детей с различными клиническими формами герпесвирусной инфекции следует проводить с учетом своеобразия этиопатогенеза этих заболеваний, которое состоит в том, что активная репликация и последующее длительное персистирование герпесвирусов оказывает супрессирующий эффект на иммунную систему макроорганизма и способствует развитию вторичной иммунной недостаточности. Нарушения работы иммунной системы проявляются в угнетении реакций клеточного иммунитета, снижении α- и γ- интерферонпродуцирующей способности лейкоцитов, что, в свою очередь, приводит к хроническому рецидивирующему течению инфекционного процесса. Поэтому в соответствии с общими правилами лечения оппортунистических инфекций, в данном случае, должен быть использован комплекс средств этиотропной, иммуномодулирующей и симптоматической терапии. Конкретный набор медикаментозных средств и лечебных мероприятий зависит от вида герпесвируса, клинической формы болезни, характера течения и активности инфекционного процесса. Это может быть острое течение с выраженной клинической симптоматикой, затяжное со стертой клинической картиной – от минимальной выраженности клинических симптомов до их практически полного отсутствия (латентная инфекция), или хроническое с эпизодами реактивации и набором симптомов и синдромов, характерных также для других нозологических форм заболеваний (фарингит, паротит, панкреатит, артрит, синдром Гийена-Барре и др.).
Этиотропная терапия противовирусными препаратами.
По отношению ко всем возбудителям герпесвирусных инфекций в настоящее время этиотропной терапией считается применение аномальных нуклеозидов, в конечном итоге, блокирующих синтез вирусной ДНК в инфицированной клетке за счет включения их метаболитов в геном вируса.
В организме ацикловир путем фосфорилирования под влиянием фермента вирусной тимидинкиназы превращается в активную форму трифосфат ацикловира, который конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и как аналог нуклеозида встраивается в вирусную ДНК. Это приводит к быстрому разрыву нуклеиновой цепи, прекращению синтеза ДНК и, в результате, к блокированию репликации вируса.
Наиболее распространенными являются Ацикловир (Зовиракс), Ганцикловир (Цимевен), Фамцикловир (Фамвир), Валацикловир (Валтрекс), Пенциклавир (Вектавир), Ацигерпин и др.
Кроме того, существует группа синтетических аналогов нуклеозидов, применяемых для подавления репликации вирусов гепатита В при хронических гепатитах В – Ламивудин (Зеффикс), Энтекавир (Бараклюд), Телбивудин (Себиво), также нарушающих синтез вирусной ДНК
При инфекции, вызываемой вирусами простого герпеса 1-го и 2-го типа, показано применение Ацикловира в дозе 30- 60 мг/кг/сут. внутривенно, или энтерально курсом продолжительностью в 2 недели при локализованных формах и до трех недель при генерализованных формах и поражениях нервной системы (менингоэнцефалит). В случаях любых местных проявлений применяется также крем Пенцикловира или Ацикловира до исчезновения очагов воспалительных изменений на коже и слизистых оболочках ротовой полости и гениталий. Энтеральное применение Ацигерпина наиболее эффективно при герпетической инфекции, вызванной вирусом простого герпеса 2-го типа. Таблетки по 200 мг в суточной дозе до 1000 мг применяются у взрослых пациентов от 5 до 10 дней, а крем 5% Ацигерпина наносится на очаги поражения до 5 раз в сутки в течение 5 дней. Также у взрослых при острой инфекции вызванной ВГЧ-1, или ВГЧ-2, или ВГЧ-3 применяются таблетки Фамцикловира, или Валацикловира в суточной дозе от 500 до 1500 мг в течение 5 – 7 дней.
При инфекции, вызванной ВГЧ-3 у иммуноскомпроментированных взрослых и детей старшего возраста и у детей раннего возраста при тяжелых формах, также применяются аномальные нуклеозиды – Ацикловир и его производные.
При инфекционном мононуклеозе, вызванном ВГЧ-4, некоторые авторы сообщают об успешном применении Ацикловира и Фамцикловира, тогда как другие пишут о клинической неэффективности этих средств, а также о том, что проведение противовирусной терапии при остром ИМ не влияет на исход заболевания.
При клинически выраженных формах инфекции, вызванной ВГЧ-5 (цитомегаловирусом) у детей применяется Ганцикловир внутривенно в дозах от 5 до 10 мг/кг/сут. в течение 2 –3 недель. Внутрь во время еды – от 500 мг до 1500 мг до 2-х недель.
Следует подчеркнуть, что применение аномальных нуклеозидов при герпесвирусных инфекциях у детей показано только в случаях выраженных клинических проявлений этих заболеваний в сочетании с лабораторными подтверждениями активной вирусной репликации: высокие титры противогерпетических IgM-антител, низкая авидность (< 80%) и нарастающие титры IgG- антител, высокая концентрация ДНК герпесвирусов в крови пациентов, повышение процентного содержания атипичных мононуклеаров в общем анализе крови (>20%). Как правило, не показано применение этих препартов при латентной персистирующей инфекции без клинических проявлений даже при обнаружении генома герпесвирусов в других биологических средах организма (например, выявление ВГЧ-5 в слюне и моче методом ПЦР).
Дело в том, что виростатическое действие этих препаратов проявляется только в периоде активной репликации вируса, а вирусы, находящиеся внутри клеток в состоянии низкой репликативной активности (эпителиальные клетки слизистых оболочек, лимфоузлы, эндотелий сосудов, нейроны периферических ганглиев), т.е. персистирующие латентно, не элиминируются под действием синтетических виростатиков. В результате, после прекращения их применения репликация вируса начинается вновь и в некоторых случаях – даже более интенсивно.
Кроме того, в ряде случаев могут образовываться мутантные штаммы вирусов, приобретающие резистентность к уже использованным синтетическим виростатикам, что делает дальнейшую терапию с использованием этих препаратов неэффективной.
Следует также учитывать и возможность известных токсических эффектов этих препаратов (поражения печени и почек).
Другая группа аналогов нуклеозидов, сходных по биохимическим параметрам с промежуточными продуктами биосинтеза вирусных РНК и ДНК и способным вмешиваться в репликацию вирусов представлена такими препаратами, как Иду,Рибавирин, Видарабин, Бромуридин, Вироптик, Цитозар. Один из них – Рибавирин (Виразол) входит в группу противовирусных препаратов, применение которых показано у детей раннего возраста при гриппе А и В, тяжелых респираторных инфекциях, вызываемых респираторно-синцитиальными вирусами и при активно протекающих формах простого герпеса. Назначается для перорального применения по 10 мг на килограмм веса в сутки на 3 – 4 приема в течение 7 – 10 дней или в ингаляциях в условиях стационара. Однако, большая часть этих препратов действует местно, не индуцируя выработку интерферона и не препятствуя фиксации вирусов на поверхности или проникновению их в клетку.
Группа препаратов растительного и синтетического происхождения, вызывающих деструкцию герпесвирусов, персистирующих вне клеток.
Алпизарин – растительный противовирусный препарат, подавляющий продукцию герпесвирусов (ВГЧ-1, ВГЧ-2, ВГЧ-3, ВГЧ–5) на ранних этапах развития, применяется в виде таблеток (в зависимости от возраста от 0,5 до 2 табл. 3 раза в сутки курсом до 3-х недель) и 2% мази на очаги поражения на коже и слизистых.
Хелепин (Хельпин, Бривудин) – противовирусный препарат в таблетках по 0,125 г. детям по 5 мг/кг массы тела 3 раза в день 5-7 дней. Местно в виде 1% или 5% мази.
Полирем и флакозид – перспективные противовирусные препараты, таблетированные формы, применяемые у взрослых.
Панавир – отечественный противовирусный препарат, полученный на основе выделения биологически активных веществ из быстро делящихся клеток растений. Является растительным биологически активным полисахаридом, относящимся к классу гексозных гликозидов. Противовирусное действие связано с подавлением синтеза вирусных белков, что приводит к прекращению репликации герпесвирусов, а также респираторных вирусов и вируса клещевого энцефалита. Препарат повышает также содержание в организме эндогенных интерферонов, т.е. является интерфероногеном.
В настоящее время клиническая апробация препарата проведена только у взрослых, однако, в ближайшие 1-2 года появятся формы Панавира, пригодные к использованию у детей.
Противовирусные мази рекомендуется применять в сочетании с противовирусными препаратами. Глазные мази, мази на кожные покровы и слизистые оболочки наносятся в возможно более ранние сроки при появлении клинических признаков активации инфекции (гиперемия, кожная инфильтрация с появлением мелких везикул с чувством жжения, зуда) и применяются до эпителизации эрозий от 2-3-х до 5-6 раз в день. Это 1% – 5% мази (кремы, гели), в которые входят ацикловир, полудан. алпизарин, бромуридин, изопропилурацил (гевизош), оксолин, панавир, теброфен, трифлюридин, тромантадин, флореналь, риодоксол, метисазон.
Иммунотерапия
Иммунотерапия является важной составляющей, а, иногда, и основой лечения ребенка с любой формой герпесвирусной инфекции
При данной патологии имеются следующие показания для проведения иммунотерапии.
1. Острые формы герпетических инфекций с выраженными клиническими проявлениями (генерализация инфекции, вызванной ВГЧ-1 и ВГЧ-2, тяжелые формы ветряной оспы у детей раннего возраста, или ее осложнения – пиодермия, атаксический энцефалит; тяжелая форма герпес зостер; острый период инфекционного мононуклеоза; висцеральные формы цитомегаловирусной инфекции; фебрильная лихорадка при герпесвирусной инфекции 6-го типа). Все эти заболевания в этом периоде протекают со значительной репликацией герпесвирусов на фоне (и по причине) очевидной супрессии иммунологического ответа макроорганизма, что выражается в резком падении уровней α- и γ- интерферонов, снижении процентного содержания В-лимфоцитов и лимфоцитов CD4, а также в уменьшении отношения хелперов к супрессорам < 1,4. Иммунные препараты в этой фазе заболеваний нужны для коррекции иммунных реакций, подавления репликативной активности герпесвирусов и, соответственно, появления положительной динамики клинических симптомов.
2. Хронические формы герпетических инфекций вне периодов реактивации, когда на фоне нерезко выраженных клинических симптомов (незначительное увеличение лимфоузлов, немотивированные кратковременные подъемы температуры тела до фебрильных величин с последующим иногда длительным субфебрилитетом, повышенная утомляемость ребенка, аденоидные вегетации и аденоидиты, фарингиты) все еще сохраняются признаки супрессии иммунитета, а в крови еще выявляются ДНК геномов герпесвирусов.
3. Латентное персистирование герпесвирусов в крови, слюне, или моче без клинической симптоматики, но при наличии лабораторных данных, указывающих на супрессию иммунитета.
4. Латентное персистирование сочетаний различных герпесвирусов (ВГЧ-1, ВГЧ-2, ВГЧ-4, ВГЧ-5, ВГЧ-6) в слюне и (или) моче без обнаружения их геномов в крови, но при наличии лабораторных данных, указывающих на супрессию иммунитета.
Условно иммунотерапию можно разделить на четыре части: применение внутривенных иммуноглобулинов; интерферонов; применение стимуляторов интерфероногенеза; использование других иммуномодуляторов
Внутривенные иммуноглобулины.
Применяются в острой фазе герпесвирусных ифекций, или при рецидивах с клинически выраженной симптоматикой: интоксикация, повышение температуры тела, прогрессирующие высыпания на коже и слизистых оболочках, симптомы, характерные для поражения соответствующих органов и систем – хрипы кашель, одышка. Внутривенные иммуноглобулины назначают при висцеральных формах цитомегаловирусной инфекции и поражении респираторного тракта. Они применяются при выраженной лимфаденопатии и гепатоспленомегалии, при инфекционном мононуклеозе, тяжелой форме ветряной оспы у детей первого года жизни и генерализации инфекций, вызванной вирусами простого герпеса 1-го и 2-го типов у новорожденных и детей 1 года жизни.
Октагам – иммуноглобулин, содержащий высоко очищенные G- антитела к различным инфекциям, полученные от здоровых европейцев. По данным производителя (Октафарма, Швейцария) препарат содержит следующие антитела:
А. К бактериальным антигенам и токсинам столбняка, дифтерии, возбудителю коклюша, пневмококкам, стрептококкам, грибам кандида альбиканс в терапевтических концентрациях (30 – 13400 IU/ml).
В. К вирусам и вирусным антигенам.
ЧАСТЬ ІІ
Лечение детей с различными клиническими формами герпесвирусной инфекции следует проводить с учетом своеобразия этиопатогенеза этих заболеваний, которое состоит в том, что активная репликация и последующее длительное персистирование герпесвирусов оказывает супрессирующий эффект на иммунную систему макроорганизма и способствует развитию вторичной иммунной недостаточности. Нарушения работы иммунной системы проявляются в угнетении реакций клеточного иммунитета, снижении α- и γ- интерферонпродуцирующей способности лейкоцитов, что, в свою очередь, приводит к хроническому рецидивирующему течению инфекционного процесса. Поэтому в соответствии с общими правилами лечения оппортунистических инфекций, в данном случае, должен быть использован комплекс средств этиотропной, иммуномодулирующей и симптоматической терапии. Конкретный набор медикаментозных средств и лечебных мероприятий зависит от вида герпесвируса, клинической формы болезни, характера течения и активности инфекционного процесса. Это может быть острое течение с выраженной клинической симптоматикой, затяжное со стертой клинической картиной – от минимальной выраженности клинических симптомов до их практически полного отсутствия (латентная инфекция), или хроническое с эпизодами реактивации и набором симптомов и синдромов, характерных также для других нозологических форм заболеваний (фарингит, паротит, панкреатит, артрит, синдром Гийена-Барре и др.).
Этиотропная терапия противовирусными препаратами.
По отношению ко всем возбудителям герпесвирусных инфекций в настоящее время этиотропной терапией считается применение аномальных нуклеозидов, в конечном итоге, блокирующих синтез вирусной ДНК в инфицированной клетке за счет включения их метаболитов в геном вируса.
В организме ацикловир путем фосфорилирования под влиянием фермента вирусной тимидинкиназы превращается в активную форму трифосфат ацикловира, который конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и как аналог нуклеозида встраивается в вирусную ДНК. Это приводит к быстрому разрыву нуклеиновой цепи, прекращению синтеза ДНК и, в результате, к блокированию репликации вируса.
Наиболее распространенными являются Ацикловир (Зовиракс), Ганцикловир (Цимевен), Фамцикловир (Фамвир), Валацикловир (Валтрекс), Пенциклавир (Вектавир), Ацигерпин и др.
Кроме того, существует группа синтетических аналогов нуклеозидов, применяемых для подавления репликации вирусов гепатита В при хронических гепатитах В – Ламивудин (Зеффикс), Энтекавир (Бараклюд), Телбивудин (Себиво), также нарушающих синтез вирусной ДНК
При инфекции, вызываемой вирусами простого герпеса 1-го и 2-го типа, показано применение Ацикловира в дозе 30- 60 мг/кг/сут. внутривенно, или энтерально курсом продолжительностью в 2 недели при локализованных формах и до трех недель при генерализованных формах и поражениях нервной системы (менингоэнцефалит). В случаях любых местных проявлений применяется также крем Пенцикловира или Ацикловира до исчезновения очагов воспалительных изменений на коже и слизистых оболочках ротовой полости и гениталий. Энтеральное применение Ацигерпина наиболее эффективно при герпетической инфекции, вызванной вирусом простого герпеса 2-го типа. Таблетки по 200 мг в суточной дозе до 1000 мг применяются у взрослых пациентов от 5 до 10 дней, а крем 5% Ацигерпина наносится на очаги поражения до 5 раз в сутки в течение 5 дней. Также у взрослых при острой инфекции вызванной ВГЧ-1, или ВГЧ-2, или ВГЧ-3 применяются таблетки Фамцикловира, или Валацикловира в суточной дозе от 500 до 1500 мг в течение 5 – 7 дней.
При инфекции, вызванной ВГЧ-3 у иммуноскомпроментированных взрослых и детей старшего возраста и у детей раннего возраста при тяжелых формах, также применяются аномальные нуклеозиды – Ацикловир и его производные.
При инфекционном мононуклеозе, вызванном ВГЧ-4, некоторые авторы сообщают об успешном применении Ацикловира и Фамцикловира, тогда как другие пишут о клинической неэффективности этих средств, а также о том, что проведение противовирусной терапии при остром ИМ не влияет на исход заболевания.
При клинически выраженных формах инфекции, вызванной ВГЧ-5 (цитомегаловирусом) у детей применяется Ганцикловир внутривенно в дозах от 5 до 10 мг/кг/сут. в течение 2 –3 недель. Внутрь во время еды – от 500 мг до 1500 мг до 2-х недель.
Следует подчеркнуть, что применение аномальных нуклеозидов при герпесвирусных инфекциях у детей показано только в случаях выраженных клинических проявлений этих заболеваний в сочетании с лабораторными подтверждениями активной вирусной репликации: высокие титры противогерпетических IgM-антител, низкая авидность (< 80%) и нарастающие титры IgG- антител, высокая концентрация ДНК герпесвирусов в крови пациентов, повышение процентного содержания атипичных мононуклеаров в общем анализе крови (>20%). Как правило, не показано применение этих препартов при латентной персистирующей инфекции без клинических проявлений даже при обнаружении генома герпесвирусов в других биологических средах организма (например, выявление ВГЧ-5 в слюне и моче методом ПЦР).
Дело в том, что виростатическое действие этих препаратов проявляется только в периоде активной репликации вируса, а вирусы, находящиеся внутри клеток в состоянии низкой репликативной активности (эпителиальные клетки слизистых оболочек, лимфоузлы, эндотелий сосудов, нейроны периферических ганглиев), т.е. персистирующие латентно, не элиминируются под действием синтетических виростатиков. В результате, после прекращения их применения репликация вируса начинается вновь и в некоторых случаях – даже более интенсивно.
Кроме того, в ряде случаев могут образовываться мутантные штаммы вирусов, приобретающие резистентность к уже использованным синтетическим виростатикам, что делает дальнейшую терапию с использованием этих препаратов неэффективной.
Следует также учитывать и возможность известных токсических эффектов этих препаратов (поражения печени и почек).
Другая группа аналогов нуклеозидов, сходных по биохимическим параметрам с промежуточными продуктами биосинтеза вирусных РНК и ДНК и способным вмешиваться в репликацию вирусов представлена такими препаратами, как Иду,Рибавирин, Видарабин, Бромуридин, Вироптик, Цитозар. Один из них – Рибавирин (Виразол) входит в группу противовирусных препаратов, применение которых показано у детей раннего возраста при гриппе А и В, тяжелых респираторных инфекциях, вызываемых респираторно-синцитиальными вирусами и при активно протекающих формах простого герпеса. Назначается для перорального применения по 10 мг на килограмм веса в сутки на 3 – 4 приема в течение 7 – 10 дней или в ингаляциях в условиях стационара. Однако, большая часть этих препратов действует местно, не индуцируя выработку интерферона и не препятствуя фиксации вирусов на поверхности или проникновению их в клетку.
Группа препаратов растительного и синтетического происхождения, вызывающих деструкцию герпесвирусов, персистирующих вне клеток.
Алпизарин – растительный противовирусный препарат, подавляющий продукцию герпесвирусов (ВГЧ-1, ВГЧ-2, ВГЧ-3, ВГЧ–5) на ранних этапах развития, применяется в виде таблеток (в зависимости от возраста от 0,5 до 2 табл. 3 раза в сутки курсом до 3-х недель) и 2% мази на очаги поражения на коже и слизистых.
Хелепин (Хельпин, Бривудин) – противовирусный препарат в таблетках по 0,125 г. детям по 5 мг/кг массы тела 3 раза в день 5-7 дней. Местно в виде 1% или 5% мази.
Полирем и флакозид – перспективные противовирусные препараты, таблетированные формы, применяемые у взрослых.
Панавир – отечественный противовирусный препарат, полученный на основе выделения биологически активных веществ из быстро делящихся клеток растений. Является растительным биологически активным полисахаридом, относящимся к классу гексозных гликозидов. Противовирусное действие связано с подавлением синтеза вирусных белков, что приводит к прекращению репликации герпесвирусов, а также респираторных вирусов и вируса клещевого энцефалита. Препарат повышает также содержание в организме эндогенных интерферонов, т.е. является интерфероногеном.
В настоящее время клиническая апробация препарата проведена только у взрослых, однако, в ближайшие 1-2 года появятся формы Панавира, пригодные к использованию у детей.
Противовирусные мази рекомендуется применять в сочетании с противовирусными препаратами. Глазные мази, мази на кожные покровы и слизистые оболочки наносятся в возможно более ранние сроки при появлении клинических признаков активации инфекции (гиперемия, кожная инфильтрация с появлением мелких везикул с чувством жжения, зуда) и применяются до эпителизации эрозий от 2-3-х до 5-6 раз в день. Это 1% – 5% мази (кремы, гели), в которые входят ацикловир, полудан. алпизарин, бромуридин, изопропилурацил (гевизош), оксолин, панавир, теброфен, трифлюридин, тромантадин, флореналь, риодоксол, метисазон.
Иммунотерапия
Иммунотерапия является важной составляющей, а, иногда, и основой лечения ребенка с любой формой герпесвирусной инфекции
При данной патологии имеются следующие показания для проведения иммунотерапии.
1. Острые формы герпетических инфекций с выраженными клиническими проявлениями (генерализация инфекции, вызванной ВГЧ-1 и ВГЧ-2, тяжелые формы ветряной оспы у детей раннего возраста, или ее осложнения – пиодермия, атаксический энцефалит; тяжелая форма герпес зостер; острый период инфекционного мононуклеоза; висцеральные формы цитомегаловирусной инфекции; фебрильная лихорадка при герпесвирусной инфекции 6-го типа). Все эти заболевания в этом периоде протекают со значительной репликацией герпесвирусов на фоне (и по причине) очевидной супрессии иммунологического ответа макроорганизма, что выражается в резком падении уровней α- и γ- интерферонов, снижении процентного содержания В-лимфоцитов и лимфоцитов CD4, а также в уменьшении отношения хелперов к супрессорам < 1,4. Иммунные препараты в этой фазе заболеваний нужны для коррекции иммунных реакций, подавления репликативной активности герпесвирусов и, соответственно, появления положительной динамики клинических симптомов.
2. Хронические формы герпетических инфекций вне периодов реактивации, когда на фоне нерезко выраженных клинических симптомов (незначительное увеличение лимфоузлов, немотивированные кратковременные подъемы температуры тела до фебрильных величин с последующим иногда длительным субфебрилитетом, повышенная утомляемость ребенка, аденоидные вегетации и аденоидиты, фарингиты) все еще сохраняются признаки супрессии иммунитета, а в крови еще выявляются ДНК геномов герпесвирусов.
3. Латентное персистирование герпесвирусов в крови, слюне, или моче без клинической симптоматики, но при наличии лабораторных данных, указывающих на супрессию иммунитета.
4. Латентное персистирование сочетаний различных герпесвирусов (ВГЧ-1, ВГЧ-2, ВГЧ-4, ВГЧ-5, ВГЧ-6) в слюне и (или) моче без обнаружения их геномов в крови, но при наличии лабораторных данных, указывающих на супрессию иммунитета.
Условно иммунотерапию можно разделить на четыре части: применение внутривенных иммуноглобулинов; интерферонов; применение стимуляторов интерфероногенеза; использование других иммуномодуляторов
Внутривенные иммуноглобулины.
Применяются в острой фазе герпесвирусных ифекций, или при рецидивах с клинически выраженной симптоматикой: интоксикация, повышение температуры тела, прогрессирующие высыпания на коже и слизистых оболочках, симптомы, характерные для поражения соответствующих органов и систем – хрипы кашель, одышка. Внутривенные иммуноглобулины назначают при висцеральных формах цитомегаловирусной инфекции и поражении респираторного тракта. Они применяются при выраженной лимфаденопатии и гепатоспленомегалии, при инфекционном мононуклеозе, тяжелой форме ветряной оспы у детей первого года жизни и генерализации инфекций, вызванной вирусами простого герпеса 1-го и 2-го типов у новорожденных и детей 1 года жизни.
Октагам – иммуноглобулин, содержащий высоко очищенные G- антитела к различным инфекциям, полученные от здоровых европейцев. По данным производителя (Октафарма, Швейцария) препарат содержит следующие антитела:
А. К бактериальным антигенам и токсинам столбняка, дифтерии, возбудителю коклюша, пневмококкам, стрептококкам, грибам кандида альбиканс в терапевтических концентрациях (30 – 13400 IU/ml).
В. К вирусам и вирусным антигенам.
Противогерпетические G-антитела октагама, блокируя соответствующие вирусы, препятствуют их проникновению в тропные клетки и, следовательно, снижают вирусную репликацию, подавляя активность инфекционного процесса. Кроме того, вирусно-антительные комплексы блокируют рецепторы на поверхности тропных клеток и таким образом повышают антителозависимую цитотоксичность Т-лимфоцитов, что приводит к гибели инфицированных клеток.
Октагам обладает также иммуномодулирующим эффектом, который тесно связан с так называемойFc-функцией молекулы иммуноглобулина. Следует заметить, что, несмотря на отсутствие указаний фирмы-производителя о содержании антител к ВГЧ-6 (такого рода исследования не проводились), учитывая широчайшее распространение герпесвируса этого типа в популяции, есть все основания предполагать, что эти антитела также присутствуют в октагаме, равно как и в других иммуноглобулинах для внутривенного ведения.
Дозы октагама широко варьируют от 200 мг до 2000 мг на килограмм веса на одно введение; в зависимости от тяжести и степени активности герпесвирусного процесса внутривенные инфузии можно повторять с интервалом в 3 – 6 дней. Начало введения препарата должно быть медленным – не более 10 – 20 капель раствора в минуту.
Октагам проходит двойную вирусинактивацию. Каждая порция плазмы и весь пул тестируются на наличие антител к ВИЧ ½ гепатита С, на поверхностный антиген к гепатиту В (HbsAg). Используется только негативная плазма. Уровень антител к ВГЧ-5 определяется в каждой серии препарата. Применение Октагама исключает возможность трансмиссии вирусной инфекции. Октагам является химически и биологически чистым препаратом, что сводит к минимуму частоту побочных эффектов (< 53%) при условии соблюдений правил введения. Препарат содержит следовые количества IgА, что практически исключает возможность развития анафилактических реакций у отдельных групп пациентов. В Октагаме низкое содержание изогемагглютининов, обуславливающих гемолитические осложнения, и активатора прекалликреина, который может приводить к падению артериального давления. В качестве стабилизатора в Октагаме, в отличие от других иммуноглобулиновых апрепаратов, используется мальтоза, что позволяет использовать препарат у пациентов с сахарным диабетом и/или исходно нарушенной функцией почек, так как при ведении Октагама не происходит резкого скачка осмолярности плазмы.
В настоящее время имеется ряд иммуноглобулинов для внутривенного введения, близких по действию к Октагаму, которые также можно применять в стационаре при активных, клинически выраженных формах герпесвирусных инфекций у детей: Биавен (5% концентрат нормального человеческого иммуноглобулина G – Италия), Интраглобин-F(5% человеческий иммуноглобулин – Германия), Хумаглобин (Венгрия), Габриглобин (Россия), Гамимун (10% раствор главным образом человеческих иммуноглобулинов G).
Введение этих препаратов рекомендуется начинать медленно, не более 0,5 мл в минуту и повышать скорость каждые 30 минут при условии отсутствия побочных эффектов. Дозы этих препаратов колеблются от 200-400 мг до 1-2 г/кг веса на введение с различной продолжительностью курсов лечения.
При лабораторно подтвержденной активной клинически выраженной герпесвирусной инфекции, вызванной ВГЧ-5, показано внутривенное введение Цитотекта – гипериммунного по отношению к этому вирусу препарата, содержащего в больших концентрациях антицитомегаловирусные антитела G-класса. (Неоцитотект – более современный аналог цитотекта). Препараты производятся в Германии фирмой " Биотест".
В случаях выраженных клинических проявлений тяжелых форм герпесвирусно-бактериальных микстинфекций (пневмонии при Эпштейн-Барр-вирусной, цитомегаловирусной инфекции и т.п.) показано применение Пентаглобина (Германия), содержащего IgM- антитела в повышенной концентрации и, благодаря этому, имеющего выраженные антибактериальные и антитоксические свойства. СодержащийIgM пентаглобин дает по сравнению с препаратами, содержащими IgG-антитела увеличение титровых показателей агглютинирующих противобактериальных антител в 32 раза.
Внутривенное введение всех указанных иммуноглобулинов должно осуществляться только в стационаре при тщательном наблюдении больного медицинским персоналом.
Однако, у детей при герпесвирусных инфекциях в комплексной терапии гораздо чаще применяются иммуномодуляторы, корректирующие различные звенья и уровни иммунного ответа – гуморальный, клеточный, цитокиновый.
Октагам обладает также иммуномодулирующим эффектом, который тесно связан с так называемойFc-функцией молекулы иммуноглобулина. Следует заметить, что, несмотря на отсутствие указаний фирмы-производителя о содержании антител к ВГЧ-6 (такого рода исследования не проводились), учитывая широчайшее распространение герпесвируса этого типа в популяции, есть все основания предполагать, что эти антитела также присутствуют в октагаме, равно как и в других иммуноглобулинах для внутривенного ведения.
Дозы октагама широко варьируют от 200 мг до 2000 мг на килограмм веса на одно введение; в зависимости от тяжести и степени активности герпесвирусного процесса внутривенные инфузии можно повторять с интервалом в 3 – 6 дней. Начало введения препарата должно быть медленным – не более 10 – 20 капель раствора в минуту.
Октагам проходит двойную вирусинактивацию. Каждая порция плазмы и весь пул тестируются на наличие антител к ВИЧ ½ гепатита С, на поверхностный антиген к гепатиту В (HbsAg). Используется только негативная плазма. Уровень антител к ВГЧ-5 определяется в каждой серии препарата. Применение Октагама исключает возможность трансмиссии вирусной инфекции. Октагам является химически и биологически чистым препаратом, что сводит к минимуму частоту побочных эффектов (< 53%) при условии соблюдений правил введения. Препарат содержит следовые количества IgА, что практически исключает возможность развития анафилактических реакций у отдельных групп пациентов. В Октагаме низкое содержание изогемагглютининов, обуславливающих гемолитические осложнения, и активатора прекалликреина, который может приводить к падению артериального давления. В качестве стабилизатора в Октагаме, в отличие от других иммуноглобулиновых апрепаратов, используется мальтоза, что позволяет использовать препарат у пациентов с сахарным диабетом и/или исходно нарушенной функцией почек, так как при ведении Октагама не происходит резкого скачка осмолярности плазмы.
В настоящее время имеется ряд иммуноглобулинов для внутривенного введения, близких по действию к Октагаму, которые также можно применять в стационаре при активных, клинически выраженных формах герпесвирусных инфекций у детей: Биавен (5% концентрат нормального человеческого иммуноглобулина G – Италия), Интраглобин-F(5% человеческий иммуноглобулин – Германия), Хумаглобин (Венгрия), Габриглобин (Россия), Гамимун (10% раствор главным образом человеческих иммуноглобулинов G).
Введение этих препаратов рекомендуется начинать медленно, не более 0,5 мл в минуту и повышать скорость каждые 30 минут при условии отсутствия побочных эффектов. Дозы этих препаратов колеблются от 200-400 мг до 1-2 г/кг веса на введение с различной продолжительностью курсов лечения.
При лабораторно подтвержденной активной клинически выраженной герпесвирусной инфекции, вызванной ВГЧ-5, показано внутривенное введение Цитотекта – гипериммунного по отношению к этому вирусу препарата, содержащего в больших концентрациях антицитомегаловирусные антитела G-класса. (Неоцитотект – более современный аналог цитотекта). Препараты производятся в Германии фирмой " Биотест".
В случаях выраженных клинических проявлений тяжелых форм герпесвирусно-бактериальных микстинфекций (пневмонии при Эпштейн-Барр-вирусной, цитомегаловирусной инфекции и т.п.) показано применение Пентаглобина (Германия), содержащего IgM- антитела в повышенной концентрации и, благодаря этому, имеющего выраженные антибактериальные и антитоксические свойства. СодержащийIgM пентаглобин дает по сравнению с препаратами, содержащими IgG-антитела увеличение титровых показателей агглютинирующих противобактериальных антител в 32 раза.
Внутривенное введение всех указанных иммуноглобулинов должно осуществляться только в стационаре при тщательном наблюдении больного медицинским персоналом.
Однако, у детей при герпесвирусных инфекциях в комплексной терапии гораздо чаще применяются иммуномодуляторы, корректирующие различные звенья и уровни иммунного ответа – гуморальный, клеточный, цитокиновый.
Таблица№17 Классификация иммуномодуляторов (Г.И.Смирнова – 2012)
Противогерпетические G-антитела октагама, блокируя соответствующие вирусы, препятствуют их проникновению в тропные клетки и, следовательно, снижают вирусную репликацию, подавляя активность инфекционного процесса. Кроме того, вирусно-антительные комплексы блокируют рецепторы на поверхности тропных клеток и таким образом повышают антителозависимую цитотоксичность Т-лимфоцитов, что приводит к гибели инфицированных клеток.
Октагам обладает также иммуномодулирующим эффектом, который тесно связан с так называемойFc-функцией молекулы иммуноглобулина. Следует заметить, что, несмотря на отсутствие указаний фирмы-производителя о содержании антител к ВГЧ-6 (такого рода исследования не проводились), учитывая широчайшее распространение герпесвируса этого типа в популяции, есть все основания предполагать, что эти антитела также присутствуют в октагаме, равно как и в других иммуноглобулинах для внутривенного ведения.
Дозы октагама широко варьируют от 200 мг до 2000 мг на килограмм веса на одно введение; в зависимости от тяжести и степени активности герпесвирусного процесса внутривенные инфузии можно повторять с интервалом в 3 – 6 дней. Начало введения препарата должно быть медленным – не более 10 – 20 капель раствора в минуту.
Октагам проходит двойную вирусинактивацию. Каждая порция плазмы и весь пул тестируются на наличие антител к ВИЧ ½ гепатита С, на поверхностный антиген к гепатиту В (HbsAg). Используется только негативная плазма. Уровень антител к ВГЧ-5 определяется в каждой серии препарата. Применение Октагама исключает возможность трансмиссии вирусной инфекции. Октагам является химически и биологически чистым препаратом, что сводит к минимуму частоту побочных эффектов (< 53%) при условии соблюдений правил введения. Препарат содержит следовые количества IgА, что практически исключает возможность развития анафилактических реакций у отдельных групп пациентов. В Октагаме низкое содержание изогемагглютининов, обуславливающих гемолитические осложнения, и активатора прекалликреина, который может приводить к падению артериального давления. В качестве стабилизатора в Октагаме, в отличие от других иммуноглобулиновых апрепаратов, используется мальтоза, что позволяет использовать препарат у пациентов с сахарным диабетом и/или исходно нарушенной функцией почек, так как при ведении Октагама не происходит резкого скачка осмолярности плазмы.
В настоящее время имеется ряд иммуноглобулинов для внутривенного введения, близких по действию к Октагаму, которые также можно применять в стационаре при активных, клинически выраженных формах герпесвирусных инфекций у детей: Биавен (5% концентрат нормального человеческого иммуноглобулина G – Италия), Интраглобин-F(5% человеческий иммуноглобулин – Германия), Хумаглобин (Венгрия), Габриглобин (Россия), Гамимун (10% раствор главным образом человеческих иммуноглобулинов G).
Введение этих препаратов рекомендуется начинать медленно, не более 0,5 мл в минуту и повышать скорость каждые 30 минут при условии отсутствия побочных эффектов. Дозы этих препаратов колеблются от 200-400 мг до 1-2 г/кг веса на введение с различной продолжительностью курсов лечения.
При лабораторно подтвержденной активной клинически выраженной герпесвирусной инфекции, вызванной ВГЧ-5, показано внутривенное введение Цитотекта – гипериммунного по отношению к этому вирусу препарата, содержащего в больших концентрациях антицитомегаловирусные антитела G-класса. (Неоцитотект – более современный аналог цитотекта). Препараты производятся в Германии фирмой " Биотест".
В случаях выраженных клинических проявлений тяжелых форм герпесвирусно-бактериальных микстинфекций (пневмонии при Эпштейн-Барр-вирусной, цитомегаловирусной инфекции и т.п.) показано применение Пентаглобина (Германия), содержащего IgM- антитела в повышенной концентрации и, благодаря этому, имеющего выраженные антибактериальные и антитоксические свойства. СодержащийIgM пентаглобин дает по сравнению с препаратами, содержащими IgG-антитела увеличение титровых показателей агглютинирующих противобактериальных антител в 32 раза.
Внутривенное введение всех указанных иммуноглобулинов должно осуществляться только в стационаре при тщательном наблюдении больного медицинским персоналом.
Однако, у детей при герпесвирусных инфекциях в комплексной терапии гораздо чаще применяются иммуномодуляторы, корректирующие различные звенья и уровни иммунного ответа – гуморальный, клеточный, цитокиновый.
Октагам обладает также иммуномодулирующим эффектом, который тесно связан с так называемойFc-функцией молекулы иммуноглобулина. Следует заметить, что, несмотря на отсутствие указаний фирмы-производителя о содержании антител к ВГЧ-6 (такого рода исследования не проводились), учитывая широчайшее распространение герпесвируса этого типа в популяции, есть все основания предполагать, что эти антитела также присутствуют в октагаме, равно как и в других иммуноглобулинах для внутривенного ведения.
Дозы октагама широко варьируют от 200 мг до 2000 мг на килограмм веса на одно введение; в зависимости от тяжести и степени активности герпесвирусного процесса внутривенные инфузии можно повторять с интервалом в 3 – 6 дней. Начало введения препарата должно быть медленным – не более 10 – 20 капель раствора в минуту.
Октагам проходит двойную вирусинактивацию. Каждая порция плазмы и весь пул тестируются на наличие антител к ВИЧ ½ гепатита С, на поверхностный антиген к гепатиту В (HbsAg). Используется только негативная плазма. Уровень антител к ВГЧ-5 определяется в каждой серии препарата. Применение Октагама исключает возможность трансмиссии вирусной инфекции. Октагам является химически и биологически чистым препаратом, что сводит к минимуму частоту побочных эффектов (< 53%) при условии соблюдений правил введения. Препарат содержит следовые количества IgА, что практически исключает возможность развития анафилактических реакций у отдельных групп пациентов. В Октагаме низкое содержание изогемагглютининов, обуславливающих гемолитические осложнения, и активатора прекалликреина, который может приводить к падению артериального давления. В качестве стабилизатора в Октагаме, в отличие от других иммуноглобулиновых апрепаратов, используется мальтоза, что позволяет использовать препарат у пациентов с сахарным диабетом и/или исходно нарушенной функцией почек, так как при ведении Октагама не происходит резкого скачка осмолярности плазмы.
В настоящее время имеется ряд иммуноглобулинов для внутривенного введения, близких по действию к Октагаму, которые также можно применять в стационаре при активных, клинически выраженных формах герпесвирусных инфекций у детей: Биавен (5% концентрат нормального человеческого иммуноглобулина G – Италия), Интраглобин-F(5% человеческий иммуноглобулин – Германия), Хумаглобин (Венгрия), Габриглобин (Россия), Гамимун (10% раствор главным образом человеческих иммуноглобулинов G).
Введение этих препаратов рекомендуется начинать медленно, не более 0,5 мл в минуту и повышать скорость каждые 30 минут при условии отсутствия побочных эффектов. Дозы этих препаратов колеблются от 200-400 мг до 1-2 г/кг веса на введение с различной продолжительностью курсов лечения.
При лабораторно подтвержденной активной клинически выраженной герпесвирусной инфекции, вызванной ВГЧ-5, показано внутривенное введение Цитотекта – гипериммунного по отношению к этому вирусу препарата, содержащего в больших концентрациях антицитомегаловирусные антитела G-класса. (Неоцитотект – более современный аналог цитотекта). Препараты производятся в Германии фирмой " Биотест".
В случаях выраженных клинических проявлений тяжелых форм герпесвирусно-бактериальных микстинфекций (пневмонии при Эпштейн-Барр-вирусной, цитомегаловирусной инфекции и т.п.) показано применение Пентаглобина (Германия), содержащего IgM- антитела в повышенной концентрации и, благодаря этому, имеющего выраженные антибактериальные и антитоксические свойства. СодержащийIgM пентаглобин дает по сравнению с препаратами, содержащими IgG-антитела увеличение титровых показателей агглютинирующих противобактериальных антител в 32 раза.
Внутривенное введение всех указанных иммуноглобулинов должно осуществляться только в стационаре при тщательном наблюдении больного медицинским персоналом.
Однако, у детей при герпесвирусных инфекциях в комплексной терапии гораздо чаще применяются иммуномодуляторы, корректирующие различные звенья и уровни иммунного ответа – гуморальный, клеточный, цитокиновый.
Таблица № 18. Средняя продолжительность основных клинических симптомов ИМ у детей, получавших ББФ и у детей контрольной группы.
Динамика показателей общего анализа крови представлена в таблице 19. Из нее следует, что средние величины большинства представленных тестов у детей обеих групп не имеют существенных различий. Так, и в группе детей, получавших ББФ и в контрольной группе общее число лейкоцитов при поступлении в стационар (5 – 7 день от начала заболевания) превышало нормальные показатели (13,5±2,5 и 11,8±1,7 тысяч соответственно) и ко времени выписки из стационара снижалось (9,8±1,5 и 9,6±1,8 тысяч соответственно) также не различаясь в группах обследованных детей. Содержание палочкоядерных нейтрофилов (%) в крови больных было незначительно повышено в начале заболевания, и имело тенденцию к снижению ко времени выписки из стационара, существенно не различаясь в обеих группах.
Таблица № 19. Средние величины показателей общего анализа крови у детей, получавших (группа 1) и не получавших (группа 2)
ББФ в комплексном лечении ИМ.
ББФ в комплексном лечении ИМ.
Содержание сегментноядерных нейтрофилов крови практически не выходило за пределы нормальных величин у всех больных. Средние величины содержания лимфоцитов также существенно не изменялись у больных в динамике ИМ. Можно отметить лишь незначительную тенденцию к повышению их содержания ко времени выписки из стационара у детей 2-й группы (51,6±3,8 > 37,8±3,8, тенденция – 0,05<p<0,1). Наиболее существенные изменения были отмечены в динамике содержания в крови АМ у детей обеих групп. Так, у детей, получавших большие дозы ББФ, ко времени выписки из стационара отмечалось достоверное снижение содержания АМ (37,1±2,4>21,0±2,1, достоверно, Р<0,05) по сравнению с группой 2, где эти показатели существенно не различались (31,8±3,8>29,7±3,0, недостоверно, Р>0,05).
В группе 2 у детей, не получавших ББФ, довольно часто назначались антибиотики (у 27 из 40), что формально можно было объяснить у всех этих больных наличием синдрома лакунарной ангины (наложения в лакунах миндалин, подчелюстной лимфаденит, повышение температуры тела до фебрильных цифр). С целью подтверждения обоснованности назначения антибактериальной терапии у 52 детей первой группы и 29 детей второй группы было проведено изучение бактериальной флоры в мазках из зева количественным методом.
В группе 2 у детей, не получавших ББФ, довольно часто назначались антибиотики (у 27 из 40), что формально можно было объяснить у всех этих больных наличием синдрома лакунарной ангины (наложения в лакунах миндалин, подчелюстной лимфаденит, повышение температуры тела до фебрильных цифр). С целью подтверждения обоснованности назначения антибактериальной терапии у 52 детей первой группы и 29 детей второй группы было проведено изучение бактериальной флоры в мазках из зева количественным методом.
Таблица № 20. Данные исследования бактериальной флоры в ротоглотке больных ИМ количественным методом.
Из данных табл.13 следует, что частота выделения кокков со слизистых оболочек ротоглотки ни по видам микроорганизмов, ни по их количественным параметрам не различалась в обеих группах. Содержание такого патогенного кокка, как Streptococcus haemoliticus gr.A повышалось до патологических значений лишь у 7,7% у детей первой группы и до 10,3% у второй (различие статистически не достоверно, р>0,05). Подавляющее большинство детей, как видно из таблицы, выделяло различные виды кокков в пределах нормальных величин (до 104).
Что же касается отдельных представителей условно-патогенной флоры (Кlebsiella pneumoniae,Pseudomonas aueruginosa, Haemophilus influenzae, Neisseria saprophiticus, Candida albicans), то они также выделялись с одинаковой частотой у детей обеих групп (17,2% - 6,9%) в пределах нормальных величин.
Проведенные в нашей клинике исследования показали, что применение в лечении детей больных ИМ больших доз Бифидумбактерина форте позволяет обходиться у большинства этих больных без использования антибиотиков и глюкокортикоидов. Большие дозы ББФ приводили к быстрому купированию явлений интоксикации, снижению температуры тела, уменьшению отека слизистых ротоглотки, исчезновению наложений на миндалинах, т.е. всех тех симптомов, при умеренной или значительной выраженности которых применялись гормоны и антибактериальные препараты. Наши исследования позволяют полагать также, что ББФ супрессирует вирусную репликацию возбудителей ИМ, что подтверждается достоверным снижением процентного содержания атипичных мононуклеаров в крови детей, получавших этот препарат (с 37.1 до 21%).
Если учесть, что бифидосодержащие пробиотики практически не имеют противопоказаний к применению и побочных действий, так как являются органичной составляющей аутохтонной микрофлоры человека, то становится очевидным, что есть серьезное основание рассматривать эти препараты как основное медикаментозное средство в современной концепции лечения острых форм ИМ у детей. Незначительные колебания в качественном и количественном составе микрорфлоры слизистых ротоглотки свидетельствуют об отсутствии прямых показаний к применению антибиотиков у этих больных. Вопрос о применении макролидов, или цефалоспоринов (но не аминопенициллинов) может ставиться врачом лишь в единичных случаях, когда очень яркая гиперемия в зеве, резкие боли в горле при глотании, выраженная болезненность подчелюстных лимфатических узлов, высокий лейкоцитоз (более 20000) и нейтрофилез (более 75%) позволяют предполагать участие в патогенезе синдрома ангины гемолитического стрептококка группы А. Такие дети по нашим данным составляют не более 7 – 10 % от числа больных ИМ. У остальных 90% достаточно эффективными являются инстилляции в полость ротоглотки и носовые ходы фюзафюнжина (Биопарокс), гексорала, полоскание ротоглотки растворами актинисепта и т. п. В комплекс симптоматических средств могут входить также гипосенсибилизирующие препараты в виде капель в нос, димедрол-гидрокортизоновой мази в носовые ходы, пероральный прием Тавегила, Кларитина, Эриуса в средне-терапевтических возрастных дозировках.
Клинико-лабораторные исследования, проведенные у детей, выписывающихся из стационара после перенесенных клинически выраженных форм ИМ, показывают, что при выписке у большинства пациентов имеются незначительные остаточные явления – незначительное увеличение лимфатических узлов, небольшая гепатомегалия, невысокое содержание в крови атипичных мононуклеаров (около 10%). 50% детей обследованных при выписке методом ПЦР продолжают выделять, главным образом в слюне и крови ДНК ВГЧ-4, ВГЧ-6 и реже – ВГЧ-5.
При этом у всех этих детей изучение показателей интерферонового статуса в крови на 3-4 неделе заболевания показало в среднем 2-х – 4-х-кратное снижение уровней эндогенных альфа- и гамма- интерферонов, что является подтверждением наличия у них вторичного иммунодефицита. Очевидно, что амбулаторное лечение таких детей должно быть ориентировано, прежде всего, на применение индукторов интерферона и иммуномодуляторов, как основных медикаментов комплексной терапии.
Иммунал. Препарат, полученный из высушенного сока эхинацеи пурпурной. Действующим началом экстрактов эхинацеи являются растительные гликаны, которые стимулируют дифференцировку и миграцию макрофагов, усиливают их фагоцитарную активность. Гликаны усиливают продукцию интерлейкина-1, факторов некроза опухолей, активируют В-лимфоциты и цитотоксические Т-лимфоциты. Обладают лейкопоэтическим и иммуномодулирующим действием, индуцирует образование эндогенного интерферона. Иммунал имеет выраженное противовирусное действие в отношении вирусов гриппа и герпесвирусов. Повышает активность фагоцитов в клетках ретикулоэндотелиальной ситемы печени. Является растительным адаптогеном, регулирует стрессорные реакции макроорганизма, уменьшая иммунодепрессию на ранних стадиях стресса. Показан для профилактики ОРВИ и гриппа, а также в комплексном лечении хронических инфекционных заболеваний, сопровождающихся снижением иммунитета. При герпесвирусных инфекциях у детей применяется в периоде ранней реконвалесценции на фоне остаточных явлений (на 3-й неделе от начала клинических проявлений) при тенденции к затяжному течению и развитии вторичного иммунодефицита по данным исследования иммунного и интерферонового статуса. Дозы для детей от 4 до 6 лет: 1 табл. (80 мг) 2 раза в день; детям от 6 до 12 лет: 1 табл. 3 раза в день; детям старше 12 лет: 1 табл. 4 раза в день. Длительность курса лечения – 30 дней с повторным курсом такой же продолжительности через месяц после окончания первого курса.
Производит фирма LEK, Словения. Препарат существует также в форме спиртосодержащих капель, которые не показаны детям. Другие названия препарата – эстифан, эсберитокс.
Имунофан. Препарат из группы пептидных гормонов тимуса, который контролирует рост и развитие лимфоидных клеток периферической иммунной системы посредством прямого действия и влияния на продукцию медиаторов иммунитета. Это действие реализуется при помощи определенных биохимических реакций с образованием в цитоплазме цАМФ и ионов кальция, инозилтрифосфата, диацилглицерола с последующей генерацией сигнала на разнообразные индукторы. Иммуномодулирующее действие пептидов тимуса проявляется в адекватном изменении функционального состояния Т- и В-лимфоцитов с тенденцией к восстановлению баланса субпопуляций лимфоцитов. Важно, что при этом сниженные показатели увеличиваются, а гиперактивные процессы среди отдельных субпопуляций Т-лимфоцитов возвращаются до значений близких к нормальному уровню. Действие имунофана на организм состоит из трех фаз. Первая, быстрая (2-3 дня с начала применения) состоит в появлении дезинтоксикационного эффекта, антиоксидантном действии, нормализации перекисного окисления липидов, снижении чрезмерной продукции медиаторов воспаления, и, при вирусных поражениях печени – в снижении активности трансаминаз и падении уровней билирубина в сыворотке крови. Вторая фаза (3-10 дни) характеризуется усилением фагоцитоза и внутриклеточной гибелью бактерий и вирусов. В третьей фазе (от 10-го дня до конца 4-го месяца) происходит нормализация гуморального и клеточного иммунитета, приходит к норме иммуннорегуляторный индекс, увеличивается содержание А-антител, причем увеличения уровней реагиновых (Е) антител не происходит.
При герпесвирусных инфекциях у детей старше 2-х лет имунофан в ректальных суппозиториях по 0,1 мг (1 раз в день в течение 20 дней), особенно показан в случаях сопутствующих аллергических заболеваний (атопический дерматит, синдром бронхиальной обструкции и т.п.). У взрослых применяется 0,005% раствор препарата для внутримышечных введений. Фирма производитель "Бионокс", Москва.
Полиоксидоний. Высокомолекулярный препарат производное полиэтиленпиперазина. Он восстанавливает функции иммунной системы, стимулирует активность макрофагов и фагоцитов, кооперацию Т- и В-лимфоцитов, усиливает образование специфических антител, стимулирует неспецифические защитные свойства организма и, в частности, местную иммунную защиту слизистых ротоглотки. Также обладает детоксикационными, антиоксидантными и гипоаллергентными свойствами, что позволяет применять его в остром периоде инфекционных заболеваний, как препарат первого выбора в лечении иммунодефицитных состояний и воспалительных заболеваний в виде внутримышечных инъекций по 6мг ежедневно по 5-10 инъекций на курс лечения. У детей при герпесвирусных инфекциях может применяться также в виде внутримышечных инъекций по 0,1 – 0,15 мг/кг веса в сутки по 5 – 10 инъекций на курс лечения или в виде назальных капель по 0,15 мг/кг веса в сутки ежедневно в течение 10 дней с последующим повторением курсов лечения через 1-2 месяца при уточнении состояния иммунного статуса. Применяется у детей с 6-месячного возраста. В настоящее время Полиоксидоний имеется в виде таблеток и ректальных свечей по 6 и 12 мг, что делает применение этого препарата у детей наиболее удобным. Полиоксидоний совместим практически с любыми лечебными препаратами. Его назначение при острых и хронических инфекционных заболеваниях приводит к сокращению сроков лечения, снижению вероятности развития бактериальных осложнений, усилению противовоспалительного компонента проводимой терапии и увеличению периода ремиссии при таких длительных заболеваниях и состояниях как герпетические инфекции, хронический тонзиллит, хронический бронхит и дисбактериоз кишечника. Производитель группа Компаний ПЕТРОВАКС, Москва.
Гепон. Синтетический тетрадекапептид. Изменяя спектр цитокинов, синтезируемых фибробластами и эпителиальными клетками человека и повышая функциональную активность клеток иммунной системы, Гепон индуцирует усиление синтеза эндогенных интерферонов (α-, β- и γ-интерфероны ), активирует нейтрофильные гранулоциты, макрофаги, усиливает синтез антител против инфекционных антигенов. Повышает функциональную активность факторов клеточного иммунитета: увеличивает содержание CD-4 и NK-клеток, цитолитических CD-8 Т-клеток. Гепон хорошо всасывается эпителиальными клетками и слизистыми оболочками, что позволяет эффективно активировать местный иммунитет, т.е. повышать способность ткани к регенерации и защите от инфекции. Гепон оказывает выраженное противовоспалительное действие при местном применении, например при поражении слизистой оболочки полости рта при афтозном стоматите, что приводит к быстрому (2-3 дня) устранению основных симптомов воспаления – покраснения, отека, болезненности и заживлению афт на слизистых оболочках.
Гепон обладает противовирусной активностью – прямо тормозит репликацию вируса в инфицированных клетках, усиливает синтез эндогенных интерферонов, активирует синтез антител и клеточный иммунитет.
Препарат выпускается в виде стерильного лиофилизированного порошка по 1, 2 или 10 мг во флаконе, разводится водой для инъекций и принимается внутрь, под язык, интраназально, наружно в виде орошения или в клизме.
Клиническая эффективность гепона показана при герпесвирусных инфекциях, вызванных ВГЧ-1 и ВГЧ-2 (герпес лабиалис, афтозные стоматиты, генитальный герпес). В этих случаях гепон может быть использован также в виде мази. Препарат может также применяться при герпесвирусных инфекциях, вызванных ВГЧ-4 и ВГЧ-5.
Гепон может также применяться при различных иммунодефицитных состояниях, часто рецидивирующих респираторных инфекциях, оппортунистических инфекциях (хламидиозы, микоплазменные инфекции и т.п.), ОРВИ с признаками стенозирующего ларинготрахеобронхита, острых и хронических вирусных гепатитах, рецидивирующих кандидозах кожи и слизистых и других, длительно текущих заболеваниях.
Производитель ООО "ИММАФАРМА", Москва.
Имуномакс. Кислый пептидогликан растительного происхождения высокой степени очистки. Лиофилизированный стерильный порошок для приготовления раствора для инъекций. Усиливает иммунную защиту от вирусных и бактериальных инфекций, активируя такие факторы иммунной системы как NK-клетки, тканевые макрофаги, циркулирующие моноциты, нейтрофильные гранулоциты, образование антител против чужеродных антигенов.
Применяется при вирусных и бактериальных инфекциях (герпесвирусная инфекция, папилломатоз и др., сальмонеллезы, хламидиозы, микоплазмозы и др.). У взрослых и детей старше 12 лет применяется по 100-200 ЕД внутримышечно через день при герпетических поражениях кожи и слизистых, особенно, при рецидивирующих формах вызванных ВГЧ-1 и ВГЧ-2 после неуспешного лечения аномальными нуклеозидами. Имуномакс в 2,8 раза уменьшает частоту рецидивов. На курс лечения 6 инъекций. Повторный курс лечения через 2-12 месяцев. Производитель ООО "ИММАФАРМА", Москва.
Изопринозин (Инозин пранобекс). Иммуностимулирующий препарат с противовирусным действием. Стимулирует биохимические процессы в макрофагах, увеличивает продукцию интерлейкинов, повышает синтез антител, усиливает пролиферацию Т-лимфоцитов, Т-хелперов, естественных клеток-киллеров. Подавляет репликацию ДНК и РНК-вирусов посредством связывания с рибосомой клетки и изменения ее стереохимического строения.
Применяется при иммунодефицитных состояниях, развившихся у больных с хроническим течением герпесвирусных инфекций, вызванных вирусами простого герпеса (ВГЧ-1), вируса ветрянки-зостер (ВГЧ-3), вируса Эпштейн-Барр (ВГЧ-4). Выпускается в таблетках по 500 мг.
Рекомендуемая доза детям составляет 50 мг/кг в сутки на 4 приема (по 1 таблетке на 10 кг массы тела). Продолжительность лечения – 10 дней. При тяжелых инфекционных заболеваниях доза может быть увеличена индивидуально до 100 мг/кг в сутки под контролем врача. Перерыв 10 дней, после чего показан второй курс лечения также продолжительностью в 10 дней. Препарат также эффективен против вирусов гриппа А и В, H5N2, вирусов парагриппа, аденовирусов, РС-вирусов. Производитель ООО "Галена Фарма" входит в Группу компаний ТEVA.
Имудон. Состоит из лиофилизированных микробных лизатов Lactobacillus acidophillus, L. helveticus,L. lactis, L.fermentarum, Streptococcus A,H,D, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumonia, Corinebacterium pseudodiphteriticum, Fusiformis fusiforis, Candida albicans.
Стимулирует защитные силы слизистой оболочки полости рта. Активирует иммунологические механизмы, вызывая следующие эффекты:
- усиление фагоцитарной активности за счет повышения количества активированных фагоцитов;
- увеличение в слюне лизоцима;
- стимуляцию и увеличение числа иммуннокомпетентных клеток, синтезирующих антитела;
- стимуляцию продукции sIgA;
- замедление окислительного метаболизма полиморфноядерных лейкоцитов.
Эффективен в комплексной терапии герпетических стоматитов у детей.
Таблетки для рассасывания - до 6, 8 таблеток в день. Производитель –SOLVAY PHARMA, Франция.
При решении вопроса о назначении иммуномодулирующих препаратов врач должен учитывать комплекс наиболее существенных для данного больного данных: возраст ребенка, состояние здоровья матери, длительность и активность герпесвирусного процесса, этиологическую характеристику герпесвирусной инфекции (моноинфекция, вызванная одним из ГВ, или сочетанная, вызванная ВГЧ-4+ВГЧ-5, или ВГЧ-4+ВГЧ-6 и т.п.), данные интерферонового и иммунологического статуса, антительный ответ (наличие антигерпесвирусных антител классов IgM и IgG, их авидность и титры). Очень важным тестом является определение чувствительности к иммунотропным препаратам, что позволяет назначать их адресно и без элементов полипрагмазии. При определении чувствительности к имунокорригирующим препаратам у больных ГВИ были получены следующие данные.
У 82% детей отмечена высокая чувствительность к полиоксидонию, у 80% ─ к циклоферону; к имуномодуляторам ликопиду и имунофану чувствительными оказались 74% обследованных детей, к имуномаксу ─59%.
Почти у 80% детей отмечалась чувствительность к нескольким из указанных препаратов. (Исследования проводились в лаборатории ФГУН ЦНИИ эпидемиологии).
Трансфер факторы как иммунокорректоры в лечении вирусных инфекций.
Наиболее комплементарны, адекватны организму человека природные естественные, так называемые эндогенные иммуномодуляторы, основу которых составляют вещества, принимающие участие в регуляции иммунных процессов в организме человека и животных. Как известно, к эндогенным иммуномодуляторам относятся интерфероны, интерлейкины, препараты петидов тимуса, иммунокомпетентных клеток костного мозга.
В 1949 году Лоуренс [218] обнаружил, что клеточный противотуберкулезный иммунитет можно передать от одного человека к другому посредством введения экстракта из лейкоцитов (DLE – диализируемый лейкоцитарный экстракт), часть действующих веществ которого были названы трансфер факторами (факторами переноса). Позднее эти трансфер факторы (ТФ) были обнаружены не только в крови, но и в молозиве позвоночных, а при их дальнейшем изучении было сделано важное открытие – все они по биохимическому составу и функциональным свойствам оказались одинаковыми вне зависимости от биологического вида позвоночных (человек, животные, птицы) и представляли собой 8-60 аминокислотных пептидов с молекулярным весом 1000–10000 дальтон. Универсальность трансферфакторов для большинства живых систем показала, что эти пептиды действительно являются иммуноактивными соединениями, регулирующими качество иммунного ответа – его силу, скорость и специфичность. Трансфер факторы подразделяются на три фракции: индукторы, которые обеспечивают быстрый иммунный ответ и общую готовность иммунной системы; cупрессоры, которые регулируют интенсивность иммунного ответа, предотвращая аутоиммунные реакции; антигенспецифичные трансфер факторы с набором определенных антигенов, что позволяет быстро настраивать иммунную систему и распознавать многие вирусные, бактериальные и вирусные возбудители и эффективно защищаться, формируя адресный иммунный ответ.
В опубликованных работах, посвященных проблеме трансфер факторов высказывается мнение авторов о том, что новорожденный впервые встречается с трансфер факторами, получая их с молозивом матери. [134,187,208,209]. Однако, учитывая очень небольшой аминокислотный состав этих пептидов (8–60 аминокислот) и малый молекулярный вес (до 10000 дальтон) есть основания полагать, что они проникают через плаценту матери к плоду уже во внутриутробном периоде и стимулируют его лимфоциты, начиная с 3-го месяца гестационного периода – со времени формирования кровеносной системы плода. Для сравнения можно указать на γ-интерферон (цепь из 166 аминокислотных остатков, молекулярный вес до 90000 дальтон), или G-иммуноглобулины ( IgG – молекулярный вес более 150000 дальтон), легко проникающие через неповрежденную плаценту.
В первые часы после родов в составе молозива ребенок получает от матери иммуноглобулины (IgA,IgM, IgG), лизоцим, лактоферрин, Т-лимфоциты, В-лимфоциты, дендритные клетки, гормоны и цитокины (в том числе трансфер факторы), что дополнительно ориентирует иммунитет новорожденного в отношении наиболее распространенных инфекционных заболеваний. Получение новорожденным трансфер факторов из молозива имеет особое значение. Важно помнить, что в раннем возрасте и, особенно, на первом году жизни у ребенка преобладает гуморальный иммунитет (Тh2), т.е. его организм защищается от инфекционных воздействий главным образом антителами. И только к 10 – 12 годам формируется достаточно эффективный клеточный иммунитет (Тh1), и тогда макроорганизм приобретает полноценный иммунный ответ на атаку инфекционных микроорганизмов. Трансфер факторы "обучают" и "тренируют" созревающие лимфоциты, усиливая синтез антител (активация В-лимфоцитов) и активизируя клеточный иммунитет (повышение функциональной активности и числа натуральных киллеров, хелперов CD4, супрессоров, цитотоксических лимфоцитов CD8 и т.д.), а также, повышая уровни эндогенных интерферонов.
Схема взаимодействия патогена с антиген-презентирующей клеткой.
На представленной схеме (Б.И.Кузник, 2010)[76] показано, как патоген приближается к общераспознающему рецептору (pattern recognition), после контакта с которым макрофаг возбуждается и синтезирует провоспалительные цитокины (интерлейкины). При этом патоген перерабатывается в иммуногенную форму пептидов (трансфер факторов в том числе), которые с участием рецепторов гистосовместимости (HLA) воспринимаются Т-клеточными рецепторами лимфоцитов, активируя реакции клеточного иммунитета [76, 134, 187].
Важно понимать, что значительная часть этих пептидов (трансфер факторов) хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте в неизменном виде вследствие их небольшой величины и малого молекулярного веса – до 10000 дальтон, что дает возможность их перорального применения [134, 255].
Спустя 50 лет после открытия Лоуренса компанией 4Life research (США) была отработана технология производства трансфер факторов из молозива и желтков куриных яиц методом ультрафильтрации без применения каких-либо химических соединений. Это позволило получить иммунокорректоры высокого качества – Трансфер фактор Классик (ТФК) и Трансфер фактор Эдвенсд (ТФЭ). Сочетания этих пептидов с различными смесями витаминов и минералов, а также с экстрактами растительных веществ, привели к созданию трансфер факторов Кардио, Глюкоуч, Трансфер фактора Плюс (ТФ+). Кардио прицельно направлен на нормализацию функции сердечно-сосудистой системы, Глюкоуч – эндокринной системы, Трансфер фактор Плюс – на существенное увеличение интенсивности иммунного ответа путем значительной активизации натуральных киллеров в иммунной системе человека. При этом, в естественной связи с указанными изменениями активируется система эндогенных интерферонов и, при взаимодействии с комплексом антигенов гистосовместимости, происходит также усиление активности В- и Т-лимфоцитов, что, в совокупности, приводит к максимально скоординированному, эффективному и (что очень важно) адекватному для данной ситуации иммунному ответу макроорганизма.
Трансфер факторы не являются видоспецифичными. Заложенная иммунная информация универсальна для всех млекопитающих. Трансфер фактор эффективен для устранения иммунных нарушений, вызванных антигенами с различной степенью иммуногенности. Являясь универсальным иммунокорректором в зависимости от вида нарушений. Трансфер фактор стимулирует сниженный иммунитет или нормализует чрезмерно затянувшиеся иммунные реакции, препятствуя течению патологических процессов.
В стационаре и в дальнейших катамнестических наблюдениях в комплексной терапии детей, больных острыми респираторными и герпесвирусными инфекциями нами использовались три вида Трансфер факторов.
1. Трансфер фактор классик (ТФК).
Ингридиентный состав:
В одной капсуле содержится
Трансфер фактор XF…………………………200 мг/капс.
Мальтодекстрин………………………………..80 мг/капс.
Запатентованный концентрат трансфер факторов из молозива коров.
Патент США № 4816563.
Действие на организм.
- Оказывает тонкое регулирующее воздействие на иммунную систему на уровне цитокинов, устраняет цитокиновый дисбаланс, в основе которого лежит гиперпродукция противовоспалительных цитокинов.
- Способствует восстановлению функциональной активности клеток моноцитарно-макрофагального ряда, ускоряет фазу распознавания и представления антигенов иммунокомпетентным клеткам, что, в свою очередь, приводит к значительному уменьшению периода выработки специфических антител и завершения специфической фазы иммунитета.
- Стимулирует выработку альфа- и бета-интерферонов.
- Усиливает функциональную активность NK-клеток (натуральных киллеров) до 204%, обеспечивая надлежащий надзор за своевременным уничтожением злокачественных и мутировавших клеток.
- Обладает мембраностабилизирующей и антиоксидантной активностью, проявляет адаптогенные свойства.
- При одновременном приеме существенно уменьшает токсическое действие антибактериальных средств, химиотерапии, радиационного лечения, увеличивает чувствительность к антибиотикам, что повышает эффективность их использования.
Применение.
- Профилактика сезонных инфекций верхних дыхательных путей при контакте с инфицированными больными, при угрозе столкновения с новыми инфекциями.
- Вторичные иммунодефициты, вирусные заболевания (ОРВИ, грипп, ВИЧ, герпесвирусные инфекции, гепатиты В и С и др.), хламидиозы, глистные инвазии (описторхоз, токсоплазмоз и др.) после дегельминтизации; острые и хронические бактериальные инфекции различной локализации, грибковые заболевания и др.
- Атопические состояния: аллергия, дерматозы, (атопический дерматит, нейродермит).
- Хронический бронхит с астматическим компонентом, бронхиальная астма.
- Аутоиммунные заболевания.
- Часто болеющие дети.
- Профилактика перед проведением прививок.
2. Трансфер фактор Эдвенсд.
Ингредиентный состав.
В одной капсуле содержится
Трансфер фактор Е-XF…………………….300 мг/капс.
Мальтодекстрин……………………………..85 мг/ капс.
Запатентованный концентрат трансфер фактор из молозива коров и желтка куриных яиц.
Действие на организм.
- Повышает активность натуральных киллеров до 283%.
- Оказывает антибактериальное и антивирусное действие при внутриклеточной локализации возбудителя.
- Специфически активирует иммунную систему в борьбе против микровоспалений в сосудах, особенно при сердечно-сосудистой патологии.
- Обладает мембраностабилизируюшим, тромбо- и фибринолитическим действием, проявляет адаптогенные свойства.
Применение.
- Острые и хронические бактериальные и вирусные инфекции различной этиологии (герпесвирусные инфекции, вызванные герпесвирусами 1-го и 2-го типа, вирусом Эпштейна-Барр, цитомегаловирусом, вирусами Коксаки, возбудителями вирусных гепатитов, хламидиями, туберкулезной палочкой и т.д.)
- Часто и длительно болеющие дети.
- Вторичные иммунодефициты и антибиотикорезистентные формы инфекций.
- Атеросклероз, инфаркты, инсульты, ИБС.
- Миокардиты, миокардиодистрофия.
- Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний.
3. Трансфер фактор Плюс.
Ингредиентный состав.
В одной капсуле содержится
Трансфер фактор XF (концентрат трансфер факторов из молозива коров)……100 мг.
Цинк монометионин…………………………………………17 мг.
- Запатентованная фирменная смесь (инозитол гексафосфат, фитостеролы из экстракта соевых бобов, цельного растения кордицепса китайского, бета-глюканы из пищевых дрожжей и овса, экстракт гриба Agaricum blazeii, экстракт внутреннего листа алоэ, экстракт листа маслины европейской, экстракт из цельного гриба миитаке, экстракт из цельного гриба шиитаке).
Действие на организм.
- Повышает активность натуральных киллеров до 248%.
- Регулирует нарушенное взаимодействие между иммунокомпетентными клетками, оказывая воздействие на иммунную систему на уровне цитокинов.
- Значительно усиливает функциональную активность NK-клеток, обеспечивая надзор за своевременным уничтожением здокачественных и мутировавших клеток.
- Обладает мембраностабилизирующим и антиоксидантным действием, проявляет адаптогенные свойства.
- При одновременном приеме существенно уменьшает токсическое воздействие антибактериальных средств, химиотерапии, радиационного лечения, увеличивает чувствительность к антибиотикам, что повышает эффективность их использования.
- Увеличивает сроки ремиссии при хронических персистирующих инфекциях.
Применение.
- Острые и хронические вирусные и бактериальные инфекции различной этиологии, антибиотикорезистентные формы инфекций, грибковые заболевания.
- Вторичные иммунодефициты, депрессия, пожилой возраст.
- Профилактика инфекционных заболеваний в осеннее-зимний и весеннее-летний сезоны, а также при контактах в семье.
- Туберкулез, сахарный диабет.
В течение 5 лет в нашей клинике проводилось определение эффективности Трансфер факторов при вирусных и вирусно-бактериальных инфекциях у детей на фоне комплексной терапии в остром периоде заболеваний и при дальнейших катамнестических наблюдениях в течении 2-х лет после выписки из стационара.
Собственные наблюдения.
В наших исследованиях, проведенных на базе детского боксированного инфекционного отделения Центральной клинической больницы Управления делами Президента Российской Федерации были использованы результаты клинических и лабораторных данных 129 детей, получавших в комплексной терапии вирусных заболеваний Трансфер факторы Классик и Эдвенсд и 72 детей, больных ОРВИ (50) и инфекционным мононуклеозом (22), получавших только комплексную терапию (контрольные группы). Из 129 детей, получавших Трансфер факторы, 42 ребенка госпитализированных с диагнозом ОРВИ и 20 с герпесвирусными инфекциями лечились в стационаре, а 67 детей, перенесших эти заболевания, получали Трансфер факторы амбулаторно. В группах больных с ОРВИ, получавших Трансфер факторы в стационаре (42 ребенка) и не получавших трансфер факторы (50 детей), частота выявления различных респираторных возбудителей (вирусов гриппа А и В - 30% от числа обследованных; парагриппа -14%; аденовирусов - 4%; респираторно-синцитиальных вирусов - 6%) была одинаковой. Клинические наблюдения проводились ежедневно в течение 6 – 10 дней пребывания больного в стационаре, лабораторные исследования – при поступлении и выписке и при дальнейших катамнестических наблюдениях с интервалами через 3, 6, 12, 18 и 24 месяца.
У 42 детей в стационаре были диагностированы острые респираторные вирусные инфекции с различными бактериальными осложнениями (ангина, шейный лимфаденит, отит, гайморит, бронхит, пневмония) и у 20 – герпетические инфекции, вызванные вирусом Эпштейна-Барр, цитомегаловирусом, вирусом герпеса 6 типа, или сочетаниями этих возбудителей. Возраст детей обеих групп, а также контрольной группы – от 1 года до 14 лет, сроки поступления в стационар – 2 – 5 день от начала заболеваний.
Все дети в составе комплексной терапии получали Трансфер факторы Классик и Эдвэнсд и Плюс в возрастных дозировках: в возрасте до 3-х лет – Трансфер фактор Классик (ТФК) – 1 капсула 3 раза в день в первые 10 дней болезни; Трансфер фактор Эдвенсд (ТФЭ) через 5 дней 1 капсула 1 раз в день 10 дней; в возрасте старше 3-х лет – ТФК – 1 капсула 4 раза в день в первые 10 дней болезни; ТФЭ – 1 капсула 2 раза в день в первые 10 дней болезни; Трансфер фактор Плюс – 1 капсула 1 раз в день в первые 10 дней болезни. После выписки из стационара всем детям был рекомендован прием Трансфер факторов в тех же дозах в течение 2-х месяцев.
У обследованных пациентов проводилась оценка выраженности, и длительности основных клинических симптомов заболеваний, а также анализировались данные лабораторных показателей, подтверждающих диагноз и эффективность проводимого лечения.
У больных исследовали:
- общий анализ крови;
- общий анализ мочи;
- определение в сыворотке крови антител к респираторным вирусам (грипп, парагрипп, РС- вирусы, аденовирусы, риновирусы) методом ИФА;
- определение в сыворотке крови методом ИФА IgM- и IgG- антител к вирусу герпеса человека 1-го типа (ВГЧ-1), Эпштейн-Барр-вирусу (ВГЧ-4), цитомегаловирусу (ВГЧ-5), вирусу герпеса человека 6-го типа (ВГЧ-6);
- определение в крови, слюне и моче методом ПЦР геномов ВГЧ-4, ВГЧ-5, ВГЧ-6;
- иммунологический статус с определением общего количества лейкоцитов, лимфоцитов, общего количества и процентного содержания Т-лимфоцитов, лимфоцитов классов CD-19, CD-3+, CD-4, CD-3+, CD-8, регуляторный индекс, фагоцитоз;
- определение в сыворотке крови IgM-, IgG- и IgA-антител к хламидиям и микоплазме методом ИФА.
Исследования проводились в лабораториях ЦКБ и в Центре молекулярной диагностики ЦНИИЭ.
В двух рандомизированных группах детей с ОРВИ, получавших в комплексной терапии Трансфер факторы (42 ребенка - исследуемая группа) и не получавших эти биологические продукты (50 детей – контрольная группа) при ежедневных клинических наблюдениях в течение 6-10 дней пребывания в стационаре были проведены сравнительные исследования длительности основных клинических симптомов заболеваний – повышенной температуры, интоксикации, катаральных явлений (гиперемия слизистых ротоглотки, ринит, конъюнктивит, заложенность носовых ходов), наличие аускультативных изменений в легких, кашель.
Группу из 42 детей с ОРВИ и бактериальными осложнениями, получавших трансфер факторы мы разделили на две: 15 больных с ОРВИ, осложнившимися пневмониями (первая группа) и 27 детей с ОРВИ без бактериальных осложнений (вторая группа).
Данные первой группы были сопоставлены с аналогичными данными 21 ребенка, также с ОРВИ, осложненными пневмониями, в комплексном лечении которых отсутствовал Трансфер фактор (третья группа).
Данные второй группы были сопоставлены с аналогичными данными 29 детей с ОРВИ без бактериальных осложнений (четвертая группа) также не получавших в комплексной терапии Трансфер факторы.
Результаты сопоставимых исследований в первой и третьей группах представлены в таблице №21.
Из таблицы 21 следует, что при равных сроках поступления (в 2 – 4 дни от начала клинических проявлений ОРВИ), начиная с первого дня пребывания в стационаре, продолжительность отдельных клинических симптомов заболеваний существенно статистически не различалась у больных 1 и 3 групп. Однако, в группе детей, получавших Трансфер факторы, отмечено достоверное снижение продолжительности интоксикации (3,4±0,19< 4,15±0,18; P<0,05), длительности интенсивного кашля (5,8±0,16 <6,7±0,23; P<0,05) и продолжительности хрипов в легких (3,66±0,34<6,11±0,23; P<0.05).
Этиология пневмоний, осложняющих ОРВИ существенно не различалась в группах больных. Так среди 15 больных первой группы в качестве возбудителей показаны стрептококки (5 детей), пневмококки (5 детей), микоплазмы (3), хламидии (2). Среди детей третьей группы (21 больной) как возбудители пневмоний также показаны стрептококки (4 ребенка), пневмококки (4 ребенка), микоплазмы (4 ребенка), хламидии (4 ребенка), а также различные сочетания этих возбудителей (3 ребенка). Этиологическая роль бактериальных возбудителей пневмоний подтверждалась микробиологическими методами – высевом бактерий со слизистой ротоглотки в концентрации >10 в 5 степени и серологическим методом РНИФ (повышение титров антител >1/64).
Что же касается отдельных представителей условно-патогенной флоры (Кlebsiella pneumoniae,Pseudomonas aueruginosa, Haemophilus influenzae, Neisseria saprophiticus, Candida albicans), то они также выделялись с одинаковой частотой у детей обеих групп (17,2% - 6,9%) в пределах нормальных величин.
Проведенные в нашей клинике исследования показали, что применение в лечении детей больных ИМ больших доз Бифидумбактерина форте позволяет обходиться у большинства этих больных без использования антибиотиков и глюкокортикоидов. Большие дозы ББФ приводили к быстрому купированию явлений интоксикации, снижению температуры тела, уменьшению отека слизистых ротоглотки, исчезновению наложений на миндалинах, т.е. всех тех симптомов, при умеренной или значительной выраженности которых применялись гормоны и антибактериальные препараты. Наши исследования позволяют полагать также, что ББФ супрессирует вирусную репликацию возбудителей ИМ, что подтверждается достоверным снижением процентного содержания атипичных мононуклеаров в крови детей, получавших этот препарат (с 37.1 до 21%).
Если учесть, что бифидосодержащие пробиотики практически не имеют противопоказаний к применению и побочных действий, так как являются органичной составляющей аутохтонной микрофлоры человека, то становится очевидным, что есть серьезное основание рассматривать эти препараты как основное медикаментозное средство в современной концепции лечения острых форм ИМ у детей. Незначительные колебания в качественном и количественном составе микрорфлоры слизистых ротоглотки свидетельствуют об отсутствии прямых показаний к применению антибиотиков у этих больных. Вопрос о применении макролидов, или цефалоспоринов (но не аминопенициллинов) может ставиться врачом лишь в единичных случаях, когда очень яркая гиперемия в зеве, резкие боли в горле при глотании, выраженная болезненность подчелюстных лимфатических узлов, высокий лейкоцитоз (более 20000) и нейтрофилез (более 75%) позволяют предполагать участие в патогенезе синдрома ангины гемолитического стрептококка группы А. Такие дети по нашим данным составляют не более 7 – 10 % от числа больных ИМ. У остальных 90% достаточно эффективными являются инстилляции в полость ротоглотки и носовые ходы фюзафюнжина (Биопарокс), гексорала, полоскание ротоглотки растворами актинисепта и т. п. В комплекс симптоматических средств могут входить также гипосенсибилизирующие препараты в виде капель в нос, димедрол-гидрокортизоновой мази в носовые ходы, пероральный прием Тавегила, Кларитина, Эриуса в средне-терапевтических возрастных дозировках.
Клинико-лабораторные исследования, проведенные у детей, выписывающихся из стационара после перенесенных клинически выраженных форм ИМ, показывают, что при выписке у большинства пациентов имеются незначительные остаточные явления – незначительное увеличение лимфатических узлов, небольшая гепатомегалия, невысокое содержание в крови атипичных мононуклеаров (около 10%). 50% детей обследованных при выписке методом ПЦР продолжают выделять, главным образом в слюне и крови ДНК ВГЧ-4, ВГЧ-6 и реже – ВГЧ-5.
При этом у всех этих детей изучение показателей интерферонового статуса в крови на 3-4 неделе заболевания показало в среднем 2-х – 4-х-кратное снижение уровней эндогенных альфа- и гамма- интерферонов, что является подтверждением наличия у них вторичного иммунодефицита. Очевидно, что амбулаторное лечение таких детей должно быть ориентировано, прежде всего, на применение индукторов интерферона и иммуномодуляторов, как основных медикаментов комплексной терапии.
Иммунал. Препарат, полученный из высушенного сока эхинацеи пурпурной. Действующим началом экстрактов эхинацеи являются растительные гликаны, которые стимулируют дифференцировку и миграцию макрофагов, усиливают их фагоцитарную активность. Гликаны усиливают продукцию интерлейкина-1, факторов некроза опухолей, активируют В-лимфоциты и цитотоксические Т-лимфоциты. Обладают лейкопоэтическим и иммуномодулирующим действием, индуцирует образование эндогенного интерферона. Иммунал имеет выраженное противовирусное действие в отношении вирусов гриппа и герпесвирусов. Повышает активность фагоцитов в клетках ретикулоэндотелиальной ситемы печени. Является растительным адаптогеном, регулирует стрессорные реакции макроорганизма, уменьшая иммунодепрессию на ранних стадиях стресса. Показан для профилактики ОРВИ и гриппа, а также в комплексном лечении хронических инфекционных заболеваний, сопровождающихся снижением иммунитета. При герпесвирусных инфекциях у детей применяется в периоде ранней реконвалесценции на фоне остаточных явлений (на 3-й неделе от начала клинических проявлений) при тенденции к затяжному течению и развитии вторичного иммунодефицита по данным исследования иммунного и интерферонового статуса. Дозы для детей от 4 до 6 лет: 1 табл. (80 мг) 2 раза в день; детям от 6 до 12 лет: 1 табл. 3 раза в день; детям старше 12 лет: 1 табл. 4 раза в день. Длительность курса лечения – 30 дней с повторным курсом такой же продолжительности через месяц после окончания первого курса.
Производит фирма LEK, Словения. Препарат существует также в форме спиртосодержащих капель, которые не показаны детям. Другие названия препарата – эстифан, эсберитокс.
Имунофан. Препарат из группы пептидных гормонов тимуса, который контролирует рост и развитие лимфоидных клеток периферической иммунной системы посредством прямого действия и влияния на продукцию медиаторов иммунитета. Это действие реализуется при помощи определенных биохимических реакций с образованием в цитоплазме цАМФ и ионов кальция, инозилтрифосфата, диацилглицерола с последующей генерацией сигнала на разнообразные индукторы. Иммуномодулирующее действие пептидов тимуса проявляется в адекватном изменении функционального состояния Т- и В-лимфоцитов с тенденцией к восстановлению баланса субпопуляций лимфоцитов. Важно, что при этом сниженные показатели увеличиваются, а гиперактивные процессы среди отдельных субпопуляций Т-лимфоцитов возвращаются до значений близких к нормальному уровню. Действие имунофана на организм состоит из трех фаз. Первая, быстрая (2-3 дня с начала применения) состоит в появлении дезинтоксикационного эффекта, антиоксидантном действии, нормализации перекисного окисления липидов, снижении чрезмерной продукции медиаторов воспаления, и, при вирусных поражениях печени – в снижении активности трансаминаз и падении уровней билирубина в сыворотке крови. Вторая фаза (3-10 дни) характеризуется усилением фагоцитоза и внутриклеточной гибелью бактерий и вирусов. В третьей фазе (от 10-го дня до конца 4-го месяца) происходит нормализация гуморального и клеточного иммунитета, приходит к норме иммуннорегуляторный индекс, увеличивается содержание А-антител, причем увеличения уровней реагиновых (Е) антител не происходит.
При герпесвирусных инфекциях у детей старше 2-х лет имунофан в ректальных суппозиториях по 0,1 мг (1 раз в день в течение 20 дней), особенно показан в случаях сопутствующих аллергических заболеваний (атопический дерматит, синдром бронхиальной обструкции и т.п.). У взрослых применяется 0,005% раствор препарата для внутримышечных введений. Фирма производитель "Бионокс", Москва.
Полиоксидоний. Высокомолекулярный препарат производное полиэтиленпиперазина. Он восстанавливает функции иммунной системы, стимулирует активность макрофагов и фагоцитов, кооперацию Т- и В-лимфоцитов, усиливает образование специфических антител, стимулирует неспецифические защитные свойства организма и, в частности, местную иммунную защиту слизистых ротоглотки. Также обладает детоксикационными, антиоксидантными и гипоаллергентными свойствами, что позволяет применять его в остром периоде инфекционных заболеваний, как препарат первого выбора в лечении иммунодефицитных состояний и воспалительных заболеваний в виде внутримышечных инъекций по 6мг ежедневно по 5-10 инъекций на курс лечения. У детей при герпесвирусных инфекциях может применяться также в виде внутримышечных инъекций по 0,1 – 0,15 мг/кг веса в сутки по 5 – 10 инъекций на курс лечения или в виде назальных капель по 0,15 мг/кг веса в сутки ежедневно в течение 10 дней с последующим повторением курсов лечения через 1-2 месяца при уточнении состояния иммунного статуса. Применяется у детей с 6-месячного возраста. В настоящее время Полиоксидоний имеется в виде таблеток и ректальных свечей по 6 и 12 мг, что делает применение этого препарата у детей наиболее удобным. Полиоксидоний совместим практически с любыми лечебными препаратами. Его назначение при острых и хронических инфекционных заболеваниях приводит к сокращению сроков лечения, снижению вероятности развития бактериальных осложнений, усилению противовоспалительного компонента проводимой терапии и увеличению периода ремиссии при таких длительных заболеваниях и состояниях как герпетические инфекции, хронический тонзиллит, хронический бронхит и дисбактериоз кишечника. Производитель группа Компаний ПЕТРОВАКС, Москва.
Гепон. Синтетический тетрадекапептид. Изменяя спектр цитокинов, синтезируемых фибробластами и эпителиальными клетками человека и повышая функциональную активность клеток иммунной системы, Гепон индуцирует усиление синтеза эндогенных интерферонов (α-, β- и γ-интерфероны ), активирует нейтрофильные гранулоциты, макрофаги, усиливает синтез антител против инфекционных антигенов. Повышает функциональную активность факторов клеточного иммунитета: увеличивает содержание CD-4 и NK-клеток, цитолитических CD-8 Т-клеток. Гепон хорошо всасывается эпителиальными клетками и слизистыми оболочками, что позволяет эффективно активировать местный иммунитет, т.е. повышать способность ткани к регенерации и защите от инфекции. Гепон оказывает выраженное противовоспалительное действие при местном применении, например при поражении слизистой оболочки полости рта при афтозном стоматите, что приводит к быстрому (2-3 дня) устранению основных симптомов воспаления – покраснения, отека, болезненности и заживлению афт на слизистых оболочках.
Гепон обладает противовирусной активностью – прямо тормозит репликацию вируса в инфицированных клетках, усиливает синтез эндогенных интерферонов, активирует синтез антител и клеточный иммунитет.
Препарат выпускается в виде стерильного лиофилизированного порошка по 1, 2 или 10 мг во флаконе, разводится водой для инъекций и принимается внутрь, под язык, интраназально, наружно в виде орошения или в клизме.
Клиническая эффективность гепона показана при герпесвирусных инфекциях, вызванных ВГЧ-1 и ВГЧ-2 (герпес лабиалис, афтозные стоматиты, генитальный герпес). В этих случаях гепон может быть использован также в виде мази. Препарат может также применяться при герпесвирусных инфекциях, вызванных ВГЧ-4 и ВГЧ-5.
Гепон может также применяться при различных иммунодефицитных состояниях, часто рецидивирующих респираторных инфекциях, оппортунистических инфекциях (хламидиозы, микоплазменные инфекции и т.п.), ОРВИ с признаками стенозирующего ларинготрахеобронхита, острых и хронических вирусных гепатитах, рецидивирующих кандидозах кожи и слизистых и других, длительно текущих заболеваниях.
Производитель ООО "ИММАФАРМА", Москва.
Имуномакс. Кислый пептидогликан растительного происхождения высокой степени очистки. Лиофилизированный стерильный порошок для приготовления раствора для инъекций. Усиливает иммунную защиту от вирусных и бактериальных инфекций, активируя такие факторы иммунной системы как NK-клетки, тканевые макрофаги, циркулирующие моноциты, нейтрофильные гранулоциты, образование антител против чужеродных антигенов.
Применяется при вирусных и бактериальных инфекциях (герпесвирусная инфекция, папилломатоз и др., сальмонеллезы, хламидиозы, микоплазмозы и др.). У взрослых и детей старше 12 лет применяется по 100-200 ЕД внутримышечно через день при герпетических поражениях кожи и слизистых, особенно, при рецидивирующих формах вызванных ВГЧ-1 и ВГЧ-2 после неуспешного лечения аномальными нуклеозидами. Имуномакс в 2,8 раза уменьшает частоту рецидивов. На курс лечения 6 инъекций. Повторный курс лечения через 2-12 месяцев. Производитель ООО "ИММАФАРМА", Москва.
Изопринозин (Инозин пранобекс). Иммуностимулирующий препарат с противовирусным действием. Стимулирует биохимические процессы в макрофагах, увеличивает продукцию интерлейкинов, повышает синтез антител, усиливает пролиферацию Т-лимфоцитов, Т-хелперов, естественных клеток-киллеров. Подавляет репликацию ДНК и РНК-вирусов посредством связывания с рибосомой клетки и изменения ее стереохимического строения.
Применяется при иммунодефицитных состояниях, развившихся у больных с хроническим течением герпесвирусных инфекций, вызванных вирусами простого герпеса (ВГЧ-1), вируса ветрянки-зостер (ВГЧ-3), вируса Эпштейн-Барр (ВГЧ-4). Выпускается в таблетках по 500 мг.
Рекомендуемая доза детям составляет 50 мг/кг в сутки на 4 приема (по 1 таблетке на 10 кг массы тела). Продолжительность лечения – 10 дней. При тяжелых инфекционных заболеваниях доза может быть увеличена индивидуально до 100 мг/кг в сутки под контролем врача. Перерыв 10 дней, после чего показан второй курс лечения также продолжительностью в 10 дней. Препарат также эффективен против вирусов гриппа А и В, H5N2, вирусов парагриппа, аденовирусов, РС-вирусов. Производитель ООО "Галена Фарма" входит в Группу компаний ТEVA.
Имудон. Состоит из лиофилизированных микробных лизатов Lactobacillus acidophillus, L. helveticus,L. lactis, L.fermentarum, Streptococcus A,H,D, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumonia, Corinebacterium pseudodiphteriticum, Fusiformis fusiforis, Candida albicans.
Стимулирует защитные силы слизистой оболочки полости рта. Активирует иммунологические механизмы, вызывая следующие эффекты:
- усиление фагоцитарной активности за счет повышения количества активированных фагоцитов;
- увеличение в слюне лизоцима;
- стимуляцию и увеличение числа иммуннокомпетентных клеток, синтезирующих антитела;
- стимуляцию продукции sIgA;
- замедление окислительного метаболизма полиморфноядерных лейкоцитов.
Эффективен в комплексной терапии герпетических стоматитов у детей.
Таблетки для рассасывания - до 6, 8 таблеток в день. Производитель –SOLVAY PHARMA, Франция.
При решении вопроса о назначении иммуномодулирующих препаратов врач должен учитывать комплекс наиболее существенных для данного больного данных: возраст ребенка, состояние здоровья матери, длительность и активность герпесвирусного процесса, этиологическую характеристику герпесвирусной инфекции (моноинфекция, вызванная одним из ГВ, или сочетанная, вызванная ВГЧ-4+ВГЧ-5, или ВГЧ-4+ВГЧ-6 и т.п.), данные интерферонового и иммунологического статуса, антительный ответ (наличие антигерпесвирусных антител классов IgM и IgG, их авидность и титры). Очень важным тестом является определение чувствительности к иммунотропным препаратам, что позволяет назначать их адресно и без элементов полипрагмазии. При определении чувствительности к имунокорригирующим препаратам у больных ГВИ были получены следующие данные.
У 82% детей отмечена высокая чувствительность к полиоксидонию, у 80% ─ к циклоферону; к имуномодуляторам ликопиду и имунофану чувствительными оказались 74% обследованных детей, к имуномаксу ─59%.
Почти у 80% детей отмечалась чувствительность к нескольким из указанных препаратов. (Исследования проводились в лаборатории ФГУН ЦНИИ эпидемиологии).
Трансфер факторы как иммунокорректоры в лечении вирусных инфекций.
Наиболее комплементарны, адекватны организму человека природные естественные, так называемые эндогенные иммуномодуляторы, основу которых составляют вещества, принимающие участие в регуляции иммунных процессов в организме человека и животных. Как известно, к эндогенным иммуномодуляторам относятся интерфероны, интерлейкины, препараты петидов тимуса, иммунокомпетентных клеток костного мозга.
В 1949 году Лоуренс [218] обнаружил, что клеточный противотуберкулезный иммунитет можно передать от одного человека к другому посредством введения экстракта из лейкоцитов (DLE – диализируемый лейкоцитарный экстракт), часть действующих веществ которого были названы трансфер факторами (факторами переноса). Позднее эти трансфер факторы (ТФ) были обнаружены не только в крови, но и в молозиве позвоночных, а при их дальнейшем изучении было сделано важное открытие – все они по биохимическому составу и функциональным свойствам оказались одинаковыми вне зависимости от биологического вида позвоночных (человек, животные, птицы) и представляли собой 8-60 аминокислотных пептидов с молекулярным весом 1000–10000 дальтон. Универсальность трансферфакторов для большинства живых систем показала, что эти пептиды действительно являются иммуноактивными соединениями, регулирующими качество иммунного ответа – его силу, скорость и специфичность. Трансфер факторы подразделяются на три фракции: индукторы, которые обеспечивают быстрый иммунный ответ и общую готовность иммунной системы; cупрессоры, которые регулируют интенсивность иммунного ответа, предотвращая аутоиммунные реакции; антигенспецифичные трансфер факторы с набором определенных антигенов, что позволяет быстро настраивать иммунную систему и распознавать многие вирусные, бактериальные и вирусные возбудители и эффективно защищаться, формируя адресный иммунный ответ.
В опубликованных работах, посвященных проблеме трансфер факторов высказывается мнение авторов о том, что новорожденный впервые встречается с трансфер факторами, получая их с молозивом матери. [134,187,208,209]. Однако, учитывая очень небольшой аминокислотный состав этих пептидов (8–60 аминокислот) и малый молекулярный вес (до 10000 дальтон) есть основания полагать, что они проникают через плаценту матери к плоду уже во внутриутробном периоде и стимулируют его лимфоциты, начиная с 3-го месяца гестационного периода – со времени формирования кровеносной системы плода. Для сравнения можно указать на γ-интерферон (цепь из 166 аминокислотных остатков, молекулярный вес до 90000 дальтон), или G-иммуноглобулины ( IgG – молекулярный вес более 150000 дальтон), легко проникающие через неповрежденную плаценту.
В первые часы после родов в составе молозива ребенок получает от матери иммуноглобулины (IgA,IgM, IgG), лизоцим, лактоферрин, Т-лимфоциты, В-лимфоциты, дендритные клетки, гормоны и цитокины (в том числе трансфер факторы), что дополнительно ориентирует иммунитет новорожденного в отношении наиболее распространенных инфекционных заболеваний. Получение новорожденным трансфер факторов из молозива имеет особое значение. Важно помнить, что в раннем возрасте и, особенно, на первом году жизни у ребенка преобладает гуморальный иммунитет (Тh2), т.е. его организм защищается от инфекционных воздействий главным образом антителами. И только к 10 – 12 годам формируется достаточно эффективный клеточный иммунитет (Тh1), и тогда макроорганизм приобретает полноценный иммунный ответ на атаку инфекционных микроорганизмов. Трансфер факторы "обучают" и "тренируют" созревающие лимфоциты, усиливая синтез антител (активация В-лимфоцитов) и активизируя клеточный иммунитет (повышение функциональной активности и числа натуральных киллеров, хелперов CD4, супрессоров, цитотоксических лимфоцитов CD8 и т.д.), а также, повышая уровни эндогенных интерферонов.
Схема взаимодействия патогена с антиген-презентирующей клеткой.
На представленной схеме (Б.И.Кузник, 2010)[76] показано, как патоген приближается к общераспознающему рецептору (pattern recognition), после контакта с которым макрофаг возбуждается и синтезирует провоспалительные цитокины (интерлейкины). При этом патоген перерабатывается в иммуногенную форму пептидов (трансфер факторов в том числе), которые с участием рецепторов гистосовместимости (HLA) воспринимаются Т-клеточными рецепторами лимфоцитов, активируя реакции клеточного иммунитета [76, 134, 187].
Важно понимать, что значительная часть этих пептидов (трансфер факторов) хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте в неизменном виде вследствие их небольшой величины и малого молекулярного веса – до 10000 дальтон, что дает возможность их перорального применения [134, 255].
Спустя 50 лет после открытия Лоуренса компанией 4Life research (США) была отработана технология производства трансфер факторов из молозива и желтков куриных яиц методом ультрафильтрации без применения каких-либо химических соединений. Это позволило получить иммунокорректоры высокого качества – Трансфер фактор Классик (ТФК) и Трансфер фактор Эдвенсд (ТФЭ). Сочетания этих пептидов с различными смесями витаминов и минералов, а также с экстрактами растительных веществ, привели к созданию трансфер факторов Кардио, Глюкоуч, Трансфер фактора Плюс (ТФ+). Кардио прицельно направлен на нормализацию функции сердечно-сосудистой системы, Глюкоуч – эндокринной системы, Трансфер фактор Плюс – на существенное увеличение интенсивности иммунного ответа путем значительной активизации натуральных киллеров в иммунной системе человека. При этом, в естественной связи с указанными изменениями активируется система эндогенных интерферонов и, при взаимодействии с комплексом антигенов гистосовместимости, происходит также усиление активности В- и Т-лимфоцитов, что, в совокупности, приводит к максимально скоординированному, эффективному и (что очень важно) адекватному для данной ситуации иммунному ответу макроорганизма.
Трансфер факторы не являются видоспецифичными. Заложенная иммунная информация универсальна для всех млекопитающих. Трансфер фактор эффективен для устранения иммунных нарушений, вызванных антигенами с различной степенью иммуногенности. Являясь универсальным иммунокорректором в зависимости от вида нарушений. Трансфер фактор стимулирует сниженный иммунитет или нормализует чрезмерно затянувшиеся иммунные реакции, препятствуя течению патологических процессов.
В стационаре и в дальнейших катамнестических наблюдениях в комплексной терапии детей, больных острыми респираторными и герпесвирусными инфекциями нами использовались три вида Трансфер факторов.
1. Трансфер фактор классик (ТФК).
Ингридиентный состав:
В одной капсуле содержится
Трансфер фактор XF…………………………200 мг/капс.
Мальтодекстрин………………………………..80 мг/капс.
Запатентованный концентрат трансфер факторов из молозива коров.
Патент США № 4816563.
Действие на организм.
- Оказывает тонкое регулирующее воздействие на иммунную систему на уровне цитокинов, устраняет цитокиновый дисбаланс, в основе которого лежит гиперпродукция противовоспалительных цитокинов.
- Способствует восстановлению функциональной активности клеток моноцитарно-макрофагального ряда, ускоряет фазу распознавания и представления антигенов иммунокомпетентным клеткам, что, в свою очередь, приводит к значительному уменьшению периода выработки специфических антител и завершения специфической фазы иммунитета.
- Стимулирует выработку альфа- и бета-интерферонов.
- Усиливает функциональную активность NK-клеток (натуральных киллеров) до 204%, обеспечивая надлежащий надзор за своевременным уничтожением злокачественных и мутировавших клеток.
- Обладает мембраностабилизирующей и антиоксидантной активностью, проявляет адаптогенные свойства.
- При одновременном приеме существенно уменьшает токсическое действие антибактериальных средств, химиотерапии, радиационного лечения, увеличивает чувствительность к антибиотикам, что повышает эффективность их использования.
Применение.
- Профилактика сезонных инфекций верхних дыхательных путей при контакте с инфицированными больными, при угрозе столкновения с новыми инфекциями.
- Вторичные иммунодефициты, вирусные заболевания (ОРВИ, грипп, ВИЧ, герпесвирусные инфекции, гепатиты В и С и др.), хламидиозы, глистные инвазии (описторхоз, токсоплазмоз и др.) после дегельминтизации; острые и хронические бактериальные инфекции различной локализации, грибковые заболевания и др.
- Атопические состояния: аллергия, дерматозы, (атопический дерматит, нейродермит).
- Хронический бронхит с астматическим компонентом, бронхиальная астма.
- Аутоиммунные заболевания.
- Часто болеющие дети.
- Профилактика перед проведением прививок.
2. Трансфер фактор Эдвенсд.
Ингредиентный состав.
В одной капсуле содержится
Трансфер фактор Е-XF…………………….300 мг/капс.
Мальтодекстрин……………………………..85 мг/ капс.
Запатентованный концентрат трансфер фактор из молозива коров и желтка куриных яиц.
Действие на организм.
- Повышает активность натуральных киллеров до 283%.
- Оказывает антибактериальное и антивирусное действие при внутриклеточной локализации возбудителя.
- Специфически активирует иммунную систему в борьбе против микровоспалений в сосудах, особенно при сердечно-сосудистой патологии.
- Обладает мембраностабилизируюшим, тромбо- и фибринолитическим действием, проявляет адаптогенные свойства.
Применение.
- Острые и хронические бактериальные и вирусные инфекции различной этиологии (герпесвирусные инфекции, вызванные герпесвирусами 1-го и 2-го типа, вирусом Эпштейна-Барр, цитомегаловирусом, вирусами Коксаки, возбудителями вирусных гепатитов, хламидиями, туберкулезной палочкой и т.д.)
- Часто и длительно болеющие дети.
- Вторичные иммунодефициты и антибиотикорезистентные формы инфекций.
- Атеросклероз, инфаркты, инсульты, ИБС.
- Миокардиты, миокардиодистрофия.
- Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний.
3. Трансфер фактор Плюс.
Ингредиентный состав.
В одной капсуле содержится
Трансфер фактор XF (концентрат трансфер факторов из молозива коров)……100 мг.
Цинк монометионин…………………………………………17 мг.
- Запатентованная фирменная смесь (инозитол гексафосфат, фитостеролы из экстракта соевых бобов, цельного растения кордицепса китайского, бета-глюканы из пищевых дрожжей и овса, экстракт гриба Agaricum blazeii, экстракт внутреннего листа алоэ, экстракт листа маслины европейской, экстракт из цельного гриба миитаке, экстракт из цельного гриба шиитаке).
Действие на организм.
- Повышает активность натуральных киллеров до 248%.
- Регулирует нарушенное взаимодействие между иммунокомпетентными клетками, оказывая воздействие на иммунную систему на уровне цитокинов.
- Значительно усиливает функциональную активность NK-клеток, обеспечивая надзор за своевременным уничтожением здокачественных и мутировавших клеток.
- Обладает мембраностабилизирующим и антиоксидантным действием, проявляет адаптогенные свойства.
- При одновременном приеме существенно уменьшает токсическое воздействие антибактериальных средств, химиотерапии, радиационного лечения, увеличивает чувствительность к антибиотикам, что повышает эффективность их использования.
- Увеличивает сроки ремиссии при хронических персистирующих инфекциях.
Применение.
- Острые и хронические вирусные и бактериальные инфекции различной этиологии, антибиотикорезистентные формы инфекций, грибковые заболевания.
- Вторичные иммунодефициты, депрессия, пожилой возраст.
- Профилактика инфекционных заболеваний в осеннее-зимний и весеннее-летний сезоны, а также при контактах в семье.
- Туберкулез, сахарный диабет.
В течение 5 лет в нашей клинике проводилось определение эффективности Трансфер факторов при вирусных и вирусно-бактериальных инфекциях у детей на фоне комплексной терапии в остром периоде заболеваний и при дальнейших катамнестических наблюдениях в течении 2-х лет после выписки из стационара.
Собственные наблюдения.
В наших исследованиях, проведенных на базе детского боксированного инфекционного отделения Центральной клинической больницы Управления делами Президента Российской Федерации были использованы результаты клинических и лабораторных данных 129 детей, получавших в комплексной терапии вирусных заболеваний Трансфер факторы Классик и Эдвенсд и 72 детей, больных ОРВИ (50) и инфекционным мононуклеозом (22), получавших только комплексную терапию (контрольные группы). Из 129 детей, получавших Трансфер факторы, 42 ребенка госпитализированных с диагнозом ОРВИ и 20 с герпесвирусными инфекциями лечились в стационаре, а 67 детей, перенесших эти заболевания, получали Трансфер факторы амбулаторно. В группах больных с ОРВИ, получавших Трансфер факторы в стационаре (42 ребенка) и не получавших трансфер факторы (50 детей), частота выявления различных респираторных возбудителей (вирусов гриппа А и В - 30% от числа обследованных; парагриппа -14%; аденовирусов - 4%; респираторно-синцитиальных вирусов - 6%) была одинаковой. Клинические наблюдения проводились ежедневно в течение 6 – 10 дней пребывания больного в стационаре, лабораторные исследования – при поступлении и выписке и при дальнейших катамнестических наблюдениях с интервалами через 3, 6, 12, 18 и 24 месяца.
У 42 детей в стационаре были диагностированы острые респираторные вирусные инфекции с различными бактериальными осложнениями (ангина, шейный лимфаденит, отит, гайморит, бронхит, пневмония) и у 20 – герпетические инфекции, вызванные вирусом Эпштейна-Барр, цитомегаловирусом, вирусом герпеса 6 типа, или сочетаниями этих возбудителей. Возраст детей обеих групп, а также контрольной группы – от 1 года до 14 лет, сроки поступления в стационар – 2 – 5 день от начала заболеваний.
Все дети в составе комплексной терапии получали Трансфер факторы Классик и Эдвэнсд и Плюс в возрастных дозировках: в возрасте до 3-х лет – Трансфер фактор Классик (ТФК) – 1 капсула 3 раза в день в первые 10 дней болезни; Трансфер фактор Эдвенсд (ТФЭ) через 5 дней 1 капсула 1 раз в день 10 дней; в возрасте старше 3-х лет – ТФК – 1 капсула 4 раза в день в первые 10 дней болезни; ТФЭ – 1 капсула 2 раза в день в первые 10 дней болезни; Трансфер фактор Плюс – 1 капсула 1 раз в день в первые 10 дней болезни. После выписки из стационара всем детям был рекомендован прием Трансфер факторов в тех же дозах в течение 2-х месяцев.
У обследованных пациентов проводилась оценка выраженности, и длительности основных клинических симптомов заболеваний, а также анализировались данные лабораторных показателей, подтверждающих диагноз и эффективность проводимого лечения.
У больных исследовали:
- общий анализ крови;
- общий анализ мочи;
- определение в сыворотке крови антител к респираторным вирусам (грипп, парагрипп, РС- вирусы, аденовирусы, риновирусы) методом ИФА;
- определение в сыворотке крови методом ИФА IgM- и IgG- антител к вирусу герпеса человека 1-го типа (ВГЧ-1), Эпштейн-Барр-вирусу (ВГЧ-4), цитомегаловирусу (ВГЧ-5), вирусу герпеса человека 6-го типа (ВГЧ-6);
- определение в крови, слюне и моче методом ПЦР геномов ВГЧ-4, ВГЧ-5, ВГЧ-6;
- иммунологический статус с определением общего количества лейкоцитов, лимфоцитов, общего количества и процентного содержания Т-лимфоцитов, лимфоцитов классов CD-19, CD-3+, CD-4, CD-3+, CD-8, регуляторный индекс, фагоцитоз;
- определение в сыворотке крови IgM-, IgG- и IgA-антител к хламидиям и микоплазме методом ИФА.
Исследования проводились в лабораториях ЦКБ и в Центре молекулярной диагностики ЦНИИЭ.
В двух рандомизированных группах детей с ОРВИ, получавших в комплексной терапии Трансфер факторы (42 ребенка - исследуемая группа) и не получавших эти биологические продукты (50 детей – контрольная группа) при ежедневных клинических наблюдениях в течение 6-10 дней пребывания в стационаре были проведены сравнительные исследования длительности основных клинических симптомов заболеваний – повышенной температуры, интоксикации, катаральных явлений (гиперемия слизистых ротоглотки, ринит, конъюнктивит, заложенность носовых ходов), наличие аускультативных изменений в легких, кашель.
Группу из 42 детей с ОРВИ и бактериальными осложнениями, получавших трансфер факторы мы разделили на две: 15 больных с ОРВИ, осложнившимися пневмониями (первая группа) и 27 детей с ОРВИ без бактериальных осложнений (вторая группа).
Данные первой группы были сопоставлены с аналогичными данными 21 ребенка, также с ОРВИ, осложненными пневмониями, в комплексном лечении которых отсутствовал Трансфер фактор (третья группа).
Данные второй группы были сопоставлены с аналогичными данными 29 детей с ОРВИ без бактериальных осложнений (четвертая группа) также не получавших в комплексной терапии Трансфер факторы.
Результаты сопоставимых исследований в первой и третьей группах представлены в таблице №21.
Из таблицы 21 следует, что при равных сроках поступления (в 2 – 4 дни от начала клинических проявлений ОРВИ), начиная с первого дня пребывания в стационаре, продолжительность отдельных клинических симптомов заболеваний существенно статистически не различалась у больных 1 и 3 групп. Однако, в группе детей, получавших Трансфер факторы, отмечено достоверное снижение продолжительности интоксикации (3,4±0,19< 4,15±0,18; P<0,05), длительности интенсивного кашля (5,8±0,16 <6,7±0,23; P<0,05) и продолжительности хрипов в легких (3,66±0,34<6,11±0,23; P<0.05).
Этиология пневмоний, осложняющих ОРВИ существенно не различалась в группах больных. Так среди 15 больных первой группы в качестве возбудителей показаны стрептококки (5 детей), пневмококки (5 детей), микоплазмы (3), хламидии (2). Среди детей третьей группы (21 больной) как возбудители пневмоний также показаны стрептококки (4 ребенка), пневмококки (4 ребенка), микоплазмы (4 ребенка), хламидии (4 ребенка), а также различные сочетания этих возбудителей (3 ребенка). Этиологическая роль бактериальных возбудителей пневмоний подтверждалась микробиологическими методами – высевом бактерий со слизистой ротоглотки в концентрации >10 в 5 степени и серологическим методом РНИФ (повышение титров антител >1/64).
Таблица 21 Средняя продолжительность в днях основных клинических симптомов ОРВИ, осложненных пневмониями, у детей, получавших Трансфер факторы (первая группа – 15 больных) и у 21 ребенка с такими же диагнозами без назначения Трансфер факторов в комплексной терапии (третья группа).
Динамика отдельных показателей общего анализа крови у этих больных свидетельствует о наиболее быстром снижении лейкоцитоза у детей, получавших ТФ (c 14263±1654,8 до 8730±640), тогда как общий уровень лейкоцитоза у детей, не получавших ТФ, достоверно не снижался (с 10688±1656,8 до 8100±680); о достоверном снижении процента нейтрофилов (c 60,3±6,8% до 41,2±3,8%) на фоне применения ТФ по сравнению с детьми, лечившимися без ТФ (c 54,0±5,6% до 50,4±5,7%), о более выраженном снижении процентного содержания палочкоядерных и сегментноядерных лейкоцитов, а также о достоверном снижении СОЭ ко времени выписки из стационара ( c 37,0±7,9 до 12,7±2,65) в группе 1 и недостоверном (с 32,38±5,89 до 23,07±4,64) в группе 3.
Дети обеих групп получали комплексную терапию – противовирусные средства (Анаферон, Арбидол, Виферон), антибиотики в средне-терапевтичеких дозах (Клафоран, Вильпрафен, Сумамед, Цедекс) и симптоматические средства (Мукалтин, Лазолван, Тавегил, Бифидумбактерин) в возрастных средне-терапевтических дозах.
Дети обеих групп получали комплексную терапию – противовирусные средства (Анаферон, Арбидол, Виферон), антибиотики в средне-терапевтичеких дозах (Клафоран, Вильпрафен, Сумамед, Цедекс) и симптоматические средства (Мукалтин, Лазолван, Тавегил, Бифидумбактерин) в возрастных средне-терапевтических дозах.
Таблица 22. Продолжительность клинических симптомов во второй (ТФ+) и четвертой (ТФ-) группах.
Динамика клинической симптоматики ОРВИ у детей, получавших в комплексной терапии ТФ (вторая группа), и не получавших этот продукт (четвертая группа) существенно не различалась – лишь длительность гиперемии слизистых ротоглотки и продолжительность хрипов в легких были существенно меньше у детей второй группы (соответственно 2,9±0,18<3,8±0,23 и 3,3±0,4< 4,3±0,4 – достоверно,P<0,05) - Табл.22. Несколько короче также оказалась длительность пребывания этих детей в стационаре (6,4±0,7<8,2±0,7; 0,05<P<0,1). Изменения отдельных показателей общего анализа крови у детей, лечившихся с применением ТФ свидетельствуют о более быстрой у них нормализации части показателей лейкоцитарной формулы – снижении общего числа лейкоцитов (с 10,9±1,7 до 6,47±0,39 – достоверно; p<0,05); процентного содержания нейтрофилов (с 60,0±7,5 до 40,1±2,8 – достоверно;p<0,05); содержания сегментноядерных нейтрофилов (с 55,5±6,3 до 40,0±3 – достоверно; p < 0,05), тогда как ко времени выписки из стационара аналогичные показатели у детей, не получавших ТФ, не имели существенной положительной динамики. Так, общее число тысяч лейкоцитов при поступлении в стационар составило 8,95±0,75, а при выписке – 8,9±0,71; процентное содержание нейтрофилов составило соответственно 51,8±4,6 и 51,7±4,6; процентное содержание сегментноядерных нейтрофилов – 46,3±4,9 и 37,4±6,1.
Применение ТФ проводилось у 20 детей с инфекционным мононуклеозом (ИМ), вызванным у 8 из них Эпштейна-Барр вирусом (ЭБВ, ВГЧ-4), у 3 – сочетанием ЭБВ + цитомегаловирус (ЦМВ, ВГЧ-5); у 3 – сочетанием ЭБВ+ герпесвирус 6-го типа (ВГЧ-6) у 2 вирусом ВГЧ-6; у 2 – сочетанием ЦМВ+ВГЧ-6 и у одного – ЦМВ. Этиологическая роль герпесвирусов подтверждалась обнаруженинем их геномов в крови, моче, слюне методом ПЦР, выявлением IgM-антител, или высоких титров IgG-антител к этим вирусам в ИФА, повышением в крови >5% атипичных мононуклеаров.
Клинические проявления ИМ характеризовались повышением температуры тела до фебрильных величин (39-40˚С), увеличением подчелюстных и шейных лимфоузлов, нарастанием интоксикации, заложенности носовых ходов, появлением на миндалинах островчатых желтоватых наложений, увеличением размеров печени у 19 и увеличением размеров селезенки у 16 из 20 больных. У всех больных в разгаре заболеваний отмечалось состояние средней тяжести.
22 ребенка такого же возраста также со средне-тяжелыми формами ИМ составили контрольную группу больных, у которых с такой же частотой обнаруживались ВГЧ-4, ВГЧ-5 и ВГЧ-6 как возбудители ИМ, что также подтверждалось методами ПЦР, ИФА.
В обеих группах проводилась одинаковая симптоматическая терапия: в полость ротоглотки и носовые ходы инстилляции фюзафюнжина, гексорала, полоскание ротоглотки растворами актинисепта, пероральный прием кларитина, эриуса, тавегила, в средне-терапевтических дозах, бифидумбактерина форте в больших дозах. У 5 детей (2 в исследуемой группе, 3 в контрольной), у которых со слизистой ротоглотки был выделен Streptococcus haemoliticus A , проводилось лечение цефалоспоринами 3-го поколения (клафоран, цефтриаксон).
Cопоставление указанных клинических симптомов в обеих группах не выявило существенных различий в их продолжительности и выраженности в остром периоде ИМ во время пребывания детей в стационаре.
Однако, анализ показателей клеточного иммунитета, проведенный у 22 детей, не получавших ТФ и у 10 детей, получавших ТФ и обследованных в конце острого периода ИМ (конец второй третья неделя заболевания) выявил некоторые особенности в величинах тестов иммунного статуса у этих больных.
Так, у 22 больных, не получавших ТФ, величины показателей иммунного статуса были стабильны на протяжений всего острого периода ИМ. Они характеризовались нормальными величинами общего числа лейкоцитов, Процента содержания лимфоцитов, Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов. Но процентное содержание Т-лимфоцитов CD3+CD4 достоверно снижалось до 20,9±2,6 по сравнению с нормой, а процентное содержание Т-лимфоцитов CD3+CD8 повышалось до 36,6±5,3; иммунный индекс снижался до 0,85±0,15.
У 10 больных получавших ТФ в течение 10 дней в конце острого периода ИМ отмечалась тенденция к увеличению процентного содержания В-лимфоцитов (CD19) до 16,4±3,1, увеличение практически до нормальных величин Т-лимфоцитов хелперов (CD3+CD4) – 30,1±2,3; cнижение процентного содержания цитотоксических Т- лимфоцитов (CD3+CD8) до нормальных величин (30,9±3,1); увеличение иммунного индекса до 1,2.
Таким образом, у этих детей уже на 3-ей неделе острого периода отмечалась отчетливая тенденция к нормализации показателей клеточного иммунитета.
Однако последующие исследования 12 из 20 детей, получавших ТФ в стационаре, проведенные через 3 и 6 месяцев после выписки из стационара, показали, что стабильная нормализация показателей иммунного статуса отмечалась только после 2-х месячного амбулаторного курса ТФ, т. е. практически после 3-го месяца от выписки из стационара.
67 детей в возрасте от 2-х до 14 лет, часто болеющих повторными ОРВИ с бактериальными осложнениями (6 – 8 раз в год), получали Трансфер факторы в указанных выше дозах амбулаторно 2-х месячными курсами; 12 из них после 2 – 3 месячного перерыва получали такие курсы повторно. В таблице 6 представлены данные о частоте повторных ОРВИ в течение 18 месяцев наблюдений у этих детей (группа 1) и у детей, также часто болеющих ОРВИ и получавших амбулаторно виферон, ликопид или циклоферон (группы 2 и 3).
Применение ТФ проводилось у 20 детей с инфекционным мононуклеозом (ИМ), вызванным у 8 из них Эпштейна-Барр вирусом (ЭБВ, ВГЧ-4), у 3 – сочетанием ЭБВ + цитомегаловирус (ЦМВ, ВГЧ-5); у 3 – сочетанием ЭБВ+ герпесвирус 6-го типа (ВГЧ-6) у 2 вирусом ВГЧ-6; у 2 – сочетанием ЦМВ+ВГЧ-6 и у одного – ЦМВ. Этиологическая роль герпесвирусов подтверждалась обнаруженинем их геномов в крови, моче, слюне методом ПЦР, выявлением IgM-антител, или высоких титров IgG-антител к этим вирусам в ИФА, повышением в крови >5% атипичных мононуклеаров.
Клинические проявления ИМ характеризовались повышением температуры тела до фебрильных величин (39-40˚С), увеличением подчелюстных и шейных лимфоузлов, нарастанием интоксикации, заложенности носовых ходов, появлением на миндалинах островчатых желтоватых наложений, увеличением размеров печени у 19 и увеличением размеров селезенки у 16 из 20 больных. У всех больных в разгаре заболеваний отмечалось состояние средней тяжести.
22 ребенка такого же возраста также со средне-тяжелыми формами ИМ составили контрольную группу больных, у которых с такой же частотой обнаруживались ВГЧ-4, ВГЧ-5 и ВГЧ-6 как возбудители ИМ, что также подтверждалось методами ПЦР, ИФА.
В обеих группах проводилась одинаковая симптоматическая терапия: в полость ротоглотки и носовые ходы инстилляции фюзафюнжина, гексорала, полоскание ротоглотки растворами актинисепта, пероральный прием кларитина, эриуса, тавегила, в средне-терапевтических дозах, бифидумбактерина форте в больших дозах. У 5 детей (2 в исследуемой группе, 3 в контрольной), у которых со слизистой ротоглотки был выделен Streptococcus haemoliticus A , проводилось лечение цефалоспоринами 3-го поколения (клафоран, цефтриаксон).
Cопоставление указанных клинических симптомов в обеих группах не выявило существенных различий в их продолжительности и выраженности в остром периоде ИМ во время пребывания детей в стационаре.
Однако, анализ показателей клеточного иммунитета, проведенный у 22 детей, не получавших ТФ и у 10 детей, получавших ТФ и обследованных в конце острого периода ИМ (конец второй третья неделя заболевания) выявил некоторые особенности в величинах тестов иммунного статуса у этих больных.
Так, у 22 больных, не получавших ТФ, величины показателей иммунного статуса были стабильны на протяжений всего острого периода ИМ. Они характеризовались нормальными величинами общего числа лейкоцитов, Процента содержания лимфоцитов, Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов. Но процентное содержание Т-лимфоцитов CD3+CD4 достоверно снижалось до 20,9±2,6 по сравнению с нормой, а процентное содержание Т-лимфоцитов CD3+CD8 повышалось до 36,6±5,3; иммунный индекс снижался до 0,85±0,15.
У 10 больных получавших ТФ в течение 10 дней в конце острого периода ИМ отмечалась тенденция к увеличению процентного содержания В-лимфоцитов (CD19) до 16,4±3,1, увеличение практически до нормальных величин Т-лимфоцитов хелперов (CD3+CD4) – 30,1±2,3; cнижение процентного содержания цитотоксических Т- лимфоцитов (CD3+CD8) до нормальных величин (30,9±3,1); увеличение иммунного индекса до 1,2.
Таким образом, у этих детей уже на 3-ей неделе острого периода отмечалась отчетливая тенденция к нормализации показателей клеточного иммунитета.
Однако последующие исследования 12 из 20 детей, получавших ТФ в стационаре, проведенные через 3 и 6 месяцев после выписки из стационара, показали, что стабильная нормализация показателей иммунного статуса отмечалась только после 2-х месячного амбулаторного курса ТФ, т. е. практически после 3-го месяца от выписки из стационара.
67 детей в возрасте от 2-х до 14 лет, часто болеющих повторными ОРВИ с бактериальными осложнениями (6 – 8 раз в год), получали Трансфер факторы в указанных выше дозах амбулаторно 2-х месячными курсами; 12 из них после 2 – 3 месячного перерыва получали такие курсы повторно. В таблице 6 представлены данные о частоте повторных ОРВИ в течение 18 месяцев наблюдений у этих детей (группа 1) и у детей, также часто болеющих ОРВИ и получавших амбулаторно виферон, ликопид или циклоферон (группы 2 и 3).
Таблица 23. Сравнительная частота ОРВИ у часто болеющих детей получавших различные иммуномодуляторы при длительных катамнестических наблюдениях.
Book design is the art of incorporating the content, style, format, design, and sequence of the various components of a book into a coherent whole. In the words of Jan Tschichold, "methods and rules upon which it is impossible to improve, have been developed over centuries. To produce perfect books, these rules have to be brought back to life and applied."
Front matter, or preliminaries, is the first section of a book and is usually the smallest section in terms of the number of pages. Each page is counted, but no folio or page number is expressed or printed, on either display pages or blank pages.
Front matter, or preliminaries, is the first section of a book and is usually the smallest section in terms of the number of pages. Each page is counted, but no folio or page number is expressed or printed, on either display pages or blank pages.